Un nuevo agente bloquea la respuesta al estrés
En el futuro, esto podría permitir tratar enfermedades relacionadas con el estrés, como la depresión crónica, de forma mucho más específica y con menos efectos secundarios
Si la respuesta natural del organismo al estrés se desequilibra, pueden producirse trastornos físicos y mentales. Investigadores de la ETH de Zúrich han desarrollado un agente capaz de inhibir selectivamente esta respuesta.
El estrés no es sólo una sensación de opresión que experimentamos cuando estamos agobiados; es la reacción natural del organismo ante una tensión aguda o persistente. Esta respuesta al estrés es lo que nos permite adaptarnos rápidamente al peligro o a un cambio en las condiciones. Pero si esta respuesta -esencial para la supervivencia- se descontrola y se convierte en un estado permanente, puede desencadenar una amplia gama de efectos negativos: obesidad, enfermedades cardiovasculares, mayor susceptibilidad a las infecciones, trastornos de la memoria y depresión son efectos típicos del estrés crónico.
Hasta ahora, el tratamiento médico se ha centrado casi exclusivamente en los síntomas de estas afecciones secundarias. "El único fármaco aprobado que interviene directamente en la regulación de las respuestas al estrés tiene multitud de efectos secundarios no deseados. De hecho, se desarrolló como abortivo y su impacto sobre el estrés es meramente un efecto secundario", explica Katharina Gapp, jefa del grupo de Epigenética y Neuroendocrinología del Instituto de Neurociencia de la ETH de Zúrich.
En colaboración con otros tres grupos de investigación de la ETH, Gapp ha desarrollado ahora un nuevo y prometedor agente que localiza y elimina el centro de control de la respuesta al estrés -el llamado receptor de glucocorticoides- en cultivos celulares y modelos animales. En el futuro, esto podría permitir tratar trastornos relacionados con el estrés, como la depresión crónica, de forma mucho más específica y con menos efectos secundarios.
El receptor es clave para la eficacia del cortisol
Al eliminar la proteína receptora, los investigadores impiden que el cortisol, la hormona del estrés, desencadene la reacción. Esto se debe a que, para activar los genes responsables de la respuesta al estrés, el cortisol debe unirse al receptor de glucocorticoides. Es entonces cuando el cuerpo experimenta los síntomas típicos del estrés, como aumento del pulso, incremento del flujo sanguíneo a los músculos, aumento de la actividad metabólica, disminución de la percepción del dolor y aumento de la concentración.
A diferencia del fármaco abortivo antes mencionado, la nueva molécula de ETH afecta esencialmente sólo al receptor de glucocorticoides. Esto es gracias a lo que se conoce como método de quimera de proteólisis-objetivo (PROTAC), que permite que el agente se dirija a las proteínas del receptor y suministre a las células un sistema de degradación natural.
La configuración correcta de receptor y enzima
Las moléculas del fármaco PROTAC están formadas por dos subunidades funcionales diferentes que comparten una conexión. Una de las dos subunidades se une específicamente a una enzima, que marca químicamente las proteínas de la célula que deben degradarse. La segunda subunidad está diseñada para unirse de la forma más selectiva posible a la proteína de interés (POI) que se desea desactivar. Al acercar la enzima y la PDI, la molécula del fármaco se asegura de que la proteína quede marcada y, por tanto, degradada.
Aunque el método es elegante en teoría, en realidad es muy difícil de aplicar en el laboratorio. Conseguir que el marcaje selectivo del receptor de glucocorticoides funcione depende de que las dos subunidades funcionales se unan de la forma más selectiva posible a la enzima de marcaje y al receptor. Además, la longitud y el tipo de conexión entre las dos subunidades deben coincidir exactamente con el emparejamiento específico enzima-proteína.
Química orgánica, bioingeniería y neurociencias moleculares
Diseñar, sintetizar y probar a fondo los posibles agentes PROTAC requiere conocimientos especializados de una gran variedad de disciplinas. Gapp pudo contar con la experiencia de tres grupos de investigación de la ETH: El equipo de químicos orgánicos de Erick Carreira diseñó y sintetizó las variantes de la molécula, el grupo de Andreas Hierlemann del Laboratorio de Bioingeniería realizó mediciones en sistemas celulares y los miembros del grupo de Neurociencia Molecular y del Comportamiento dirigido por Johannes Bohacek ayudaron a probar los efectos en ratones.
"A medida que el proyecto avanzaba, se hacía más grande y complejo", recuerda Gapp. "La colaboración con destacados especialistas de disciplinas tan variadas fue esencial para el éxito. La ETH ofrece el marco ideal para este tipo de esfuerzos".
Próximos pasos hacia la creación de un fármaco
A medida que avanzan hacia la creación de un fármaco, los científicos necesitan ahora comprender exactamente cómo funciona la molécula en las células, sus relaciones dosis/efecto, cómo interactúa con otras moléculas y cómo la absorbe, dispersa y metaboliza el organismo. Incluso si todo va bien, pasarán al menos varios años antes de que las primeras aplicaciones estén listas para los pacientes.
Gapp está convencido de que el método PROTAC encierra un enorme potencial para crear nuevos fármacos: "A diferencia de los agentes existentes, que sólo son capaces de bloquear un receptor cada uno, una sola molécula PROTAC es capaz de marcar un gran número de PDI, uno tras otro". Así, las dosis necesarias -y, por tanto, el número de posibles efectos secundarios- son bajas.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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