Nuevos compuestos prometen éxito en la lucha contra la tuberculosis y la depresión
El Prof. Bernd Plietker y su grupo de investigación de la Cátedra de Química Orgánica I de la TUD han desarrollado específicamente una clase de sustancias naturales: los acilfloroglucinoles policíclicos poliprenilados (abreviado PPAP). Debido a sus propiedades, el derivado resultante PPAP53 se caracteriza por un gran potencial de aplicación en el contexto de la química medicinal. En colaboración con varias instituciones de investigación, como las Universidades de Ulm y Maguncia, se ha demostrado que el PPAP53 es muy prometedor en la lucha contra la tuberculosis multirresistente y abre nuevas perspectivas de tratamiento para enfermedades neurogenerativas. Los resultados del extenso trabajo de investigación se publicaron en dos artículos consecutivos en la revista Journal of Medicinal Chemistry.
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La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa prevalente que afecta a millones de personas cada año. Antes de la pandemia de COVID-19, era la principal causa de muerte por un único patógeno. La detección precoz de la TB es un reto porque la bacteria Mycobacterium tuberculosis (Mtb) puede esconderse en los macrófagos humanos, que forman parte del sistema inmunitario. Esto dificulta que los métodos de diagnóstico convencionales detecten la infección hasta que los macrófagos se colapsan, dando lugar a una "tuberculosis abierta". La tuberculosis puede tratarse con antibióticos comunes, pero la exposición repetida del Mtb a estos fármacos puede dar lugar al desarrollo de cepas multirresistentes y extremadamente resistentes. Esto subraya la importancia de encontrar opciones de tratamiento alternativas para combatir esta difícil enfermedad.
Hace unos años, el Prof. Bernd Plietker hizo accesible una nueva y prometedora clase de compuestos activos basados en sustancias naturales mediante el desarrollo de una síntesis total corta y paralelizable: los acilfloroglucinoles policíclicos poliprenilados (PPAP para abreviar). "Los estudios iniciales sobre la actividad antimicrobiana de los derivados no naturales que desarrollamos ya indicaron que esta clase de moléculas ofrece el potencial de aplicación en un contexto de química medicinal a través de interacciones con proteínas asociadas a membranas", explica Bernd Plietker, que ocupa la cátedra de Química Orgánica I en TU Dresden desde 2020.
Sobre la base de estos resultados iniciales, él y su equipo, en cooperación con el Prof. Steffen Stenger del Hospital Universitario de Ulm, han podido demostrar ahora que una PPAP específica, la PPAP53, es capaz de activar los macrófagos humanos para combatir las bacterias resistentes de la tuberculosis sin ser tóxica para los propios macrófagos. Combatir la tuberculosis dentro de los macrófagos es una forma prometedora de combatir con éxito la infección en una fase temprana y evitar así el desarrollo de resistencias mucho antes de que aparezcan los síntomas de la infección. Varias pruebas han demostrado que el PPAP53 combate exclusivamente la tuberculosis intracelular atravesando o activando la membrana celular sin dañar el macrófago. Otra ventaja del PPAP53 sobre los medicamentos existentes es que no provoca un aumento de la concentración de enzimas hepáticas. Esto evita una disminución de la eficacia del tratamiento debido a la degradación no deseada de la sustancia activa en el hígado. Además, se evitan las resistencias cruzadas con otros agentes terapéuticos, lo que beneficia al tratamiento global de la tuberculosis.
En una segunda publicación, se investigó la hipótesis de que la activación de los macrófagos dependiente de PPAP observada podría ser el resultado de una interacción con receptores o canales asociados a la membrana. Para ello, se investigaron los canales iónicos TRPC6, responsables del transporte dirigido de iones de calcio a través de la membrana celular. Se encuentran principalmente en células neuronales y en la corteza suprarrenal. "En una combinación de experimentos biológicos y con el apoyo de modernos algoritmos de inteligencia artificial, pudimos demostrar que PPAP53 se une de forma muy específica al C-terminal de este canal TRPC y lo abre para el transporte de calcio. De este modo, el PPAP53 tiene un efecto similar al del conocido principio activo hiperforina, derivado de la hierba de San Juan y que también se utiliza como antidepresivo. Sin embargo, a diferencia de la hiperforina, el PPAP53 no provoca un aumento de las enzimas hepáticas y evita así la resistencia cruzada. La completa solubilidad en agua del PPAP53 aumenta significativamente su biodisponibilidad, mientras que la sustitución específica en el cuerpo de la sustancia natural consigue una completa estabilidad a la luz. Los efectos secundarios fototóxicos eran uno de los principales inconvenientes de la hiperforina, además del aumento de las concentraciones de enzimas hepáticas. Ahora, por primera vez, hemos podido obtener una comprensión molecular de la relación estructura-actividad de nuestra sustancia activa PPAP53. Las propiedades únicas del PPAP53 abren perspectivas fascinantes en diversos campos de la medicina, por ejemplo en la terapia de macrófagos, la oncología y las enfermedades neurológicas", afirma el primer autor, Philipp Pelsalz, al explicar el potencial del nuevo compuesto activo.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Philipp Peslalz, Mark Grieshober, Frank Kraus, Anton Bleisch, Flavia Izzo, Dajana Lichtenstein, Helen Hammer, Andreas Vorbach, Kyoko Momoi, Ulrich M. Zanger, Heike Brötz-Oesterhelt, Albert Braeuning, Bernd Plietker, Steffen Stenger; "Unnatural Endotype B PPAPs as Novel Compounds with Activity against Mycobacterium tuberculosis"; Journal of Medicinal Chemistry, Volume 66, 2023-10-12
Philipp Peslalz, Frank Kraus, Flavia Izzo, Anton Bleisch, Yamina El Hamdaoui, Ina Schulz, Andreas M. Kany, Anna K. H. Hirsch, Kristina Friedland, Bernd Plietker; "Selective Activation of a TRPC6 Ion Channel Over TRPC3 by Metalated Type-B Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols"; Journal of Medicinal Chemistry, Volume 66, 2023-11-3
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