La secretómica desvela el misterio de la barrera hematoencefálica
Los investigadores identifican nuevos sustratos de la gelatinasa implicados en la función de la barrera astroglial: En la neuroinflamación, células inmunitarias como los leucocitos atraviesan la barrera hematoencefálica. Una clave para ello son las gelatinasas metaloproteinasas de matriz (MMP)-2 y -9. Hasta ahora se desconocían los sustratos de estas enzimas implicadas en el proceso.
Ahora, gracias a un método de secretoma basado en la espectrometría de masas, investigadores de la Universidad de Münster y del Hospital Universitario de Bonn (UKB) han logrado identificar cientos de estas moléculas que se escinden de la superficie celular de los astrocitos. De este modo, han generado una base de datos única de sustratos de MMP-2/-9 específicos para la formación y el mantenimiento de la barrera, así como para la comunicación entre astrocitos y neuronas.
Las células endoteliales de la pared interna de los vasos sanguíneos cerebrales forman una barrera protectora para el cerebro a través de uniones estrechamente unidas. Sin embargo, sin los astrocitos subyacentes, una forma de células gliales, no puede formarse una barrera hematoencefálica (BHE) plenamente funcional. En la neuroinflamación, las capas endotelial y astroglial son molecular y funcionalmente dos barreras distintas para los glóbulos blancos invasores, conocidos como leucocitos. Sin embargo, los estudios sobre la esclerosis múltiple (EM) demuestran que los síntomas de la enfermedad no se desarrollan hasta que las células inmunitarias han penetrado también en la capa astroglial. "Esto subraya su importante contribución a la integridad funcional de la BBB, así como su independencia de la barrera endotelial", afirma la profesora Lydia Sorokin, directora del Instituto de Química Fisiológica y Patobioquímica de la Universidad de Münster. "Pero a diferencia de la penetración de leucocitos en la barrera endotelial, se conocen poco los procesos subsiguientes en la capa astroglial".
Los datos sobre los procesos en la superficie celular de los astrocitos son escasos
Se sabe que las gelatinasas, metaloproteinasas de matriz (MMP)-2 y -9 regulan la invasión de leucocitos en el cerebro durante la neuroinflamación. La actividad de estas dos enzimas destructoras de proteínas es, por tanto, un marcador temprano de la invasión del parénquima cerebral por estas células inmunitarias, hasta la fecha, el único marcador específico de la neuroinflamación en curso. "Las pruebas sugieren que las MMP-2 y MMP-9 tienen efectos tanto positivos como negativos en la BBB. Por tanto, descifrar su especificidad de sustrato en el límite del parénquima cerebral contribuirá a la comprensión de los procesos moleculares esenciales para la función de la barrera astroglial", afirmó el Prof. Sorokin.
Sekretomic es la clave de los péptidos de la escisión proteolítica
Identificar los lugares de escisión de las enzimas es todo un reto. El equipo de investigación se basa en los recientes avances en, entre otras cosas, espectrometría de masas (EM) para analizar el secretoma, un método que puede detectar de forma exhaustiva las proteínas secretadas por las células. En este estudio, desarrollaron aún más este método para identificar escisiones proteolíticas de proteínas asociadas a la membrana celular. "Nuestro método detecta fragmentos de proteínas liberadas extracelularmente independientemente de los enriquecimientos bioquímicos y, por tanto, es especialmente sensible", afirmó el profesor Felix Meissner, director del Instituto de Inmunidad Innata de la UKB. Mediante un método de EM del secretoma adaptado, el equipo identificó dos clases principales de compuestos liberados por la MMP-2/MMP-9 de la superficie celular de los astrocitos. La validación de estos nuevos sustratos de la neuroinflamación se llevó a cabo en el modelo de ratón de la esclerosis múltiple y en muestras de EM humana.
En general, la combinación del enfoque MS secretoma con el conocimiento de la barrera astroglial proporciona una base de datos única de sustratos de gelatinasa previamente desconocidos que probablemente contribuyen a la función de barrera del límite astroglial. Además, las pruebas sugieren que la actividad de las MMP-2/MMP-9 también puede influir en la comunicación entre astrocitos y neuronas. "Nuestro enfoque para identificar los procesos proteolíticos que controlan la función de barrera astroglial funciona y ofrece oportunidades de investigación futura para comprender la naturaleza molecular de la barrera astroglial y su contribución a la BBB", afirmó el Prof. Meissner.
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