Una dulce solución a un problema de grietas: científicos diseñan nuevas moléculas bioinspiradas para favorecer la regeneración ósea
Un equipo interdisciplinar ha desarrollado nuevas moléculas bioinspiradas basadas en azúcares que pueden mejorar la regeneración ósea.
La capacidad de las personas para regenerar los huesos disminuye con la edad y se ve aún más mermada por enfermedades como la osteoporosis. Para ayudar a la población que envejece, los investigadores buscan nuevas terapias que mejoren la regeneración ósea. Ahora, un equipo interdisciplinar de investigadores del Centro de Biotecnología (BIOTEC) y la Facultad de Medicina de la Universidad Técnica de Dresde, junto con un grupo del Centro Max Bergmann de biomateriales (MBC), ha desarrollado nuevas moléculas bioinspiradas que mejoran la regeneración ósea en ratones. Los resultados se publicaron en la revista Biomaterials.
El equipo: Prof. Maria Teresa Pisabarro, Dra. Gloria Ruiz Gómez, Dra. Juliane Salbach-Hirsch y Prof. Lorenz Hofbauer
TUD/Magdalena Gonciarz
Una representación artística del diseño racional basado en estructuras y asistido por ordenador.
Gloria Ruiz Gómez
A medida que las personas envejecen, disminuye su capacidad de regeneración ósea. Las fracturas tardan más en curarse y enfermedades como la osteoporosis no hacen sino agravar la situación. Esto representa un grave problema de salud para la población que envejece y una carga socioeconómica cada vez mayor para la sociedad. Para ayudar a combatir este problema, los investigadores buscan nuevos enfoques terapéuticos que puedan mejorar la regeneración ósea.
Un equipo de científicos de Dresde ha utilizado modelos y simulaciones por ordenador para diseñar nuevas moléculas bioinspiradas que mejoren la regeneración ósea en ratones. Las nuevas moléculas pueden incorporarse a biomateriales y aplicarse localmente a defectos óseos. Estas nuevas moléculas se basan en los glucosaminoglicanos, que son azúcares de cadena larga como el ácido hialurónico o la heparina.
Una dulce solución para un hueso viejo
"Gracias al trabajo de nuestro grupo y al de otros investigadores, conocemos una vía molecular distinta que regula la formación y reparación de los huesos. De hecho, podemos reducirla a dos proteínas que trabajan juntas para bloquear la regeneración ósea, la esclerostina y la dickkopf-1", explica el Prof. Lorenz Hofbauer. "El gran reto para desarrollar fármacos que mejoren la cicatrización ósea es desactivar eficazmente y al mismo tiempo estas dos proteínas, que actúan como señales de freno."
La clave de este reto fue un enfoque interdisciplinar. El grupo de Bioinformática Estructural dirigido por la Prof. Maria Teresa Pisabarro en el Centro de Biotecnología (BIOTEC) de la TU Dresde y el grupo de Biomateriales Funcionales dirigido por la PD Dra. Vera Hintze en el Centro Max Bergmann de Biomateriales (MBC), Instituto de Ciencia de Materiales de la TU Dresde combinaron sus conocimientos con el experto en huesos Prof. Lorenz Hofbauer en la Facultad de Medicina de la TU Dresde.
"Durante varios años, hemos aprovechado el poder de las simulaciones por ordenador para investigar cómo interactúan las proteínas que regulan la formación ósea con sus receptores. Todo ello para diseñar nuevas moléculas que puedan interferir eficazmente en estas interacciones. Trabajamos en tándem entre el ordenador y el banco, diseñando nuevas moléculas y probándolas, retroalimentando los resultados a nuestros modelos moleculares y aprendiendo más sobre las propiedades moleculares necesarias para nuestro objetivo", explica el Prof. Pisabarro.
Por último, el equipo del Laboratorio Óseo de Lorenz Hofbauer utilizó un biomaterial cargado con las nuevas moléculas en defectos óseos de ratones para comprobar su eficacia. El grupo descubrió que los materiales que contenían las nuevas moléculas superaban al biomaterial estándar y mejoraban la cicatrización ósea hasta en un 50%, lo que indica su potencial para mejorar la regeneración ósea.
Cadena de valor añadido: Del ordenador al laboratorio y viceversa
El equipo multidisciplinar utilizó el diseño racional de fármacos para crear nuevas moléculas con propiedades a medida y efectos secundarios mínimos. Utilizando métodos computacionales para predecir y refinar las propiedades de las moléculas diseñadas, el equipo pudo desarrollar una serie de candidatos con el mayor potencial para desactivar las proteínas que bloquean la regeneración ósea.
Los conocimientos del grupo de Pisabarro permitieron analizar a fondo las estructuras tridimensionales (3D) de las dos proteínas que bloquean la regeneración ósea. Con ello, pudieron modelizar en 3D su interacción con sus receptores e identificar los llamados puntos calientes, es decir, propiedades fisicoquímicas y dinámicas específicas que son esenciales para que se produzca la interacción biológica.
"Utilizamos el modelado molecular para diseñar nuevas estructuras que imitaran las interacciones relevantes de los receptores con ambas proteínas. Queríamos que esta unión fuera más fuerte que sus interacciones naturales. De este modo, nuestras nuevas moléculas secuestrarían simultáneamente las proteínas y las desactivarían para activar la regeneración ósea", explica el Prof. Pisabarro.
"Las moléculas diseñadas por el grupo de Pisabarro fueron sintetizadas por nuestros colegas de la Universidad Libre de Berlín y luego analizadas en cuanto a sus propiedades de unión a proteínas mediante análisis de interacciones biofísicas", dice el PD Dr. Hintze. "Para cada una de las moléculas pudimos medir la fuerza de unión con las proteínas y su interferencia con la unión natural a receptores de las proteínas. Así, pudimos revelar empíricamente la eficacia de cada una de las pequeñas moléculas para desactivar las proteínas inhibidoras." A continuación, el grupo de Hofbauer comprobó la relevancia biológica de estos estudios de interacción en un modelo de cultivo celular y posteriormente en ratones.
Los resultados de estas pruebas iterativas son un valioso activo que mejora los modelos moleculares actuales del grupo de Pisabarro y pueden utilizarse para guiar el desarrollo de moléculas nuevas y mejores en el futuro. Este enfoque también garantiza que la investigación con animales se reduzca al mínimo y sólo entre en el proyecto en su fase final.
Camino del desarrollo de fármacos
Los hallazgos del equipo suponen un emocionante paso adelante en el desarrollo preclínico. Las moléculas recién diseñadas podrían utilizarse para desactivar las proteínas que bloquean la regeneración ósea y conducir al desarrollo de tratamientos novedosos y más eficaces para las fracturas óseas y otras afecciones relacionadas con los huesos.
El equipo sigue trabajando conjuntamente. "Estamos solicitando financiación para un estudio preclínico que seguirá desarrollando las moléculas y el potenciador óseo basado en biomateriales para sentar las bases de estudios en seres humanos", afirma el Prof. Hofbauer.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Gloria Ruiz-Gómez, Juliane Salbach-Hirsch, Jan-Niklas Dürig, Linda Köhler, Kanagasabai Balamurugan, Sandra Rother, Sophie-Luise Heidig, Stephanie Moeller, Matthias Schnabelrauch, Giulia Furesi, Sophie Pählig, Pedro M. Guillem-Gloria, Christine Hofbauer, Vera Hintze, M. Teresa Pisabarro, Jörg Rademann, Lorenz C. Hofbauer: Rational engineering of glycosaminoglycan-based Dickkopf-1 scavengers to improve bone regeneration. Biomaterials (April 2023)
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