Descubierto un mecanismo oculto de reparación del ARN en humanos

Se dilucida la función de una proteína humana no caracterizada hasta ahora

28.04.2023 - Alemania

Investigadores de Constanza descubren la función de una proteína hasta ahora inexplorada: En tres pasos característicos, la "C12orf29" une los extremos de las cadenas de ARN. Las proteínas que realizan este tipo de ligadura del ARN eran desconocidas hasta ahora en humanos. Los resultados del estudio sugieren que es importante para la reparación del ARN durante el estrés celular.

Los ácidos ribonucleicos (ARN) son moléculas monocatenarias que desempeñan un papel esencial en las células de todos los organismos vivos. Como "transcritos" de nuestros genes, los ARNm, por ejemplo, intervienen en la traducción de la información genética al llevar en su propia secuencia las instrucciones para la creación de una proteína. "Para cumplir sus diversas funciones en la célula, los ARN necesitan a menudo ser modificados químicamente tras su creación o reparados después de sufrir daños", explica Andreas Marx, catedrático de química orgánica y celular de la Universidad de Constanza.

Una de las reacciones químicas que intervienen en este proceso es la unión (ligadura) en tres pasos de dos cadenas de ARN en sus respectivos extremos opuestos. Esta reacción la desencadenan unas enzimas especializadas llamadas ARN ligasas y está presente en todas las formas de vida, desde los virus hasta los hongos y las plantas. En los vertebrados, incluidos los humanos, aún no se habían identificado estas ARN ligasas. Un equipo de investigación interdisciplinar de Constanza ha descubierto ahora la primera ARN ligasa humana de este tipo, la proteína C12orf29. A nivel celular, los resultados del estudio, publicados en Nature Communications, sugieren una función protectora de la enzima frente al estrés celular.

Sistema de defensa antioxidante de nuestras células

"Nos fijamos en C12orf29 durante los exhaustivos estudios de células de carcinoma de pulmón y riñón humano que realizamos en busca de proteínas con una firma química específica y para los que utilizamos nuevas herramientas químicas. Nos llamó la atención porque hasta entonces no se sabía cuáles eran las funciones de la proteína", afirma Marx. Así pues, los investigadores desarrollaron y utilizaron varios protocolos para purificar y predecir la estructura de la proteína inexplorada y realizaron experimentos para rastrear su función química. Así pudieron demostrar lo que inicialmente era sólo una sospecha razonable: El C12orf29 une cadenas de ARN mediante trifosfato de adenosina (ATP).

Los investigadores pudieron demostrar en detalle que este proceso sigue un patrón de reacción característico de tres pasos conocido de otras ARN ligasas de otras formas de vida. Para conocer mejor la función de C12orf29 a nivel celular, los investigadores dieron un paso más tras dilucidar el mecanismo químico. "Utilizamos las tijeras genéticas CRISPR/Cas para generar una línea de células renales humanas en las que se eliminó el gen que codifica C12orf29. Luego pudimos comparar estas células knockout (KO) con células renales 'normales' en distintas condiciones experimentales", explica Marx.

En particular, al tratar las células con menadiona, una vitamina K, se observaron claras diferencias entre las células KO y las células de tipo salvaje con ARN ligasa funcional: Concentraciones comparativamente bajas de menadiona fueron suficientes para dañar las células KO. Por el contrario, las células de tipo salvaje sólo resultaron dañadas a concentraciones significativamente más altas. Dado que se sabe que la menadiona provoca estrés oxidativo, los investigadores concluyeron a partir de este resultado que el C12orf29 protege contra el estrés oxidativo celular. "Suponemos que un mecanismo de reparación del ARN humano previamente oculto subyace a esta función biológica del C12orf29. Ahora tenemos que examinar este mecanismo en nuevos estudios", afirma Marx.

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