Autofagia: la regulación molecular de la autoalimentación
Descubrimiento de un interruptor molecular
La autofagia, o "autoalimentación", es un mecanismo esencial de control de la calidad celular que limpia la célula de agregados proteicos y orgánulos dañados. Este mecanismo está inactivo en condiciones normales y sólo se activa en caso de estrés celular persistente. Investigadores del Instituto Gregor Mendel de Biología Molecular Vegetal (GMI) de la Academia Austriaca de Ciencias y de los laboratorios Max Perutz han descubierto un interruptor molecular que regula la autofagia en las plantas. Combinando el análisis evolutivo con un enfoque experimental mecanicista, demuestran que este mecanismo regulador se conserva en eucariotas. Los resultados se publicaron el 10 de febrero en la revista EMBO Journal.
Estrés celular y homeostasis en el árbol de la vida
Lorenzo Picchianti, ©Picchianti/GMI
El estrés celular persistente, resultante de alteraciones de la homeostasis celular, perjudica la aptitud y la vida útil de las células. El estrés celular puede aparecer, por ejemplo, cuando los ribosomas chocan al traducir ARNm defectuosos. Como resultado, las células se sobrecargan con productos proteicos inacabados y mal formados que forman agregados proteicos tóxicos. Durante el estrés celular, las células pueden recurrir a un arsenal de mecanismos de control de calidad (CC) para restablecer la homeostasis. Las células que experimentan un estrés prolongado en el retículo endoplásmico (RE), el centro celular de síntesis y transporte de proteínas, inician una vía autofágica específica del RE denominada "ER-fagia" para eliminar selectivamente el RE dañado. Cuando los ribosomas colisionan en el RE, otra vía de QC, denominada "UFMilación", coopera con la ER-fagia para deshacerse de las proteínas incompletamente sintetizadas en la membrana del RE. La UFMylation es una enigmática vía de QC basada en una modificación postraduccional de proteínas que se asemeja a la ubiquitina y cuyas funciones aún se están descifrando.
Ahora, un equipo de investigadores del BioCentro de Viena descubre un antiguo interruptor molecular que regula la ER-fagia. Mediante una combinación de biología evolutiva y experimentación mecanicista, los investigadores demuestran que la competencia entre dos moléculas similares a la ubiquitina, la UFM1 y la ATG8, crea un interruptor molecular en el regulador maestro C53, iniciando así la ER-fagia.
UFMilación y ER-fagia: uniendo las vías a través de uniones similares pero distintas
"Nuestro trabajo anterior sugería que C53 podría enlazar los dos mecanismos de control de calidad, la ER-fagia y la UFMylation. Sin embargo, la naturaleza molecular de este puente seguía sin estar clara", afirma Yasin Dagdas, coautor y jefe de grupo del GMI. En el trabajo en cuestión, publicado en 2020, los científicos demostraron que C53 interactuaba con la proteína ATG8, un agente similar a la ubiquitina en la vía de la autofagia, a través de secuencias no canónicas del Motivo de Interacción ATG8 (AIM) en la región intrínsecamente desordenada de C53. Los investigadores denominaron a estos AIM no canónicos "shuffled AIMs" (sAIMs). También demostraron que UFM1, la molécula similar a la ubiquitina que se une como modificación química a los sustratos proteicos, compite con ATG8 por la unión de C53. La región intrínsecamente desordenada del C53 contiene tres motivos sAIM y un AIM canónico (cAIM). "Ahora, mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear, demostramos que los motivos de unión sAIM1 y sAIM2 del C53 eran los preferidos de UFM1. Por otra parte, ATG8 tenía una preferencia considerablemente mayor por el motivo cAIM en C53, como era de esperar para una secuencia de unión canónica. Sin embargo, ATG8 también interaccionaba con sAIM1 y sAIM2, aunque con menor afinidad", explica Elif Karagöz, coautora del artículo y jefa de grupo de los laboratorios Max Perutz.
La modificación de la unión cambia el equilibrio entre las vías
Una vez descubiertas las preferencias de unión de UFM1 y ATG8 en la región intrínsecamente desordenada de C53, el equipo trató de comprobar su función sustituyendo los motivos sAIM de C53 por secuencias canónicas cAIM. Al introducir estas mutaciones en Arabidopsis thaliana, los investigadores reforzaron efectivamente la afinidad de unión de ATG8 a C53 y perjudicaron la unión de UFM1. Esto provocó una activación constante de la vía de autofagia de C53 y sensibilizó en gran medida a las plantas al estrés de RE. Así, el equipo demostró que los sAIM son esenciales para regular la autofagia del RE mediada por C53 y, por tanto, la tolerancia al estrés del RE.
La UFMilación está muy conservada en eucariotas
El equipo analizó la trayectoria evolutiva de C53, los sAIM y los componentes de la UFMylation con la ayuda del laboratorio de Thomas A. Richards de la Universidad de Oxford. Demostraron que la autofagia mediada por C53 estaba conservada entre los eucariotas y que C53 coevolucionó con la vía de UFMylation. Los restos moleculares o la existencia de proteínas relacionadas indicaban que los hongos, algunas algas y algunos parásitos eucariotas estaban sujetos a una pérdida secundaria de UFMylation y/o C53. "Nuestros resultados muestran que C53 está muy ligado a la UFMylation, lo que sugiere un vínculo funcional muy conservado. Esto se aplica a los sAIM en particular: En las especies que han perdido la UFM1, su C53 también ha perdido sus sAIMs", afirma Dagdas.
Con la ayuda del laboratorio de Silvia Ramundo en el GMI, los investigadores fueron más allá y demostraron que el alga unicelular Chlamydomonas reinhardtii posee una vía de UFMilación funcional. Este hallazgo contradice las afirmaciones anteriores de que la vía de la UFMilación estaba vinculada a la evolución de la pluricelularidad.
Un potente mecanismo de QC regulado por un antiguo interruptor molecular
"En conjunto, nuestros hallazgos indican que los motivos no canónicos de interacción con ATG8 evolucionaron para permitir que otra proteína similar a la ubiquitina, UFM1, se uniera a C53 y la mantuviera inactiva en condiciones homeostáticas", afirma Dagdas. Este mecanismo es esencial para evitar que las células se "coman" componentes celulares sanos".
Por último, dado que los hongos y algunos parásitos eucariotas han perdido la vía de la UFMilación en un momento más reciente de la evolución, Dagdas cree que estos organismos deben haber desarrollado mecanismos análogos para cumplir la misma función, a saber, mantener la homeostasis del RE. "La identificación de tales mecanismos en hongos, pero también en parásitos que afectan a plantas, animales e incluso seres humanos, abriría potenciales vías traslacionales para nuevos fármacos", concluye Dagdas.
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Publicación original
Picchianti, L., Sánchez de Medina Hernández, V., Zhan, N., Irwin, N. A., Groh, R., Stephani, M., Hornegger, H., Beveridge, R., Sawa-Makarska, J., Lendl, T., Grujic, N., Naumann, C., Martens, S., Richards, T. A., Clausen, T., Ramundo, S., Karagöz, G. E., & Dagdas, Y. (2023). Shuffled ATG8 interacting motifs form an ancestral bridge between UFMylation and autophagy. The EMBO journal, e112053. Advance online publication.
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