La arquitectura de los genomas destrozados
A la caza de pistas sobre enfermedades en la materia oscura de nuestro ADN
Los científicos han reconstruido los cromosomas de pacientes con un número extremadamente alto de aberraciones en su genoma que podrían alterar la expresión de genes cercanos y potencialmente causar enfermedades. Sus resultados se publicaron en Nature Communications en octubre de 2022.
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"Apenas estamos empezando a comprender cómo las mutaciones en la parte no codificante podrían causar enfermedades", afirma el genetista Stefan Mundlos, jefe del grupo de investigación Desarrollo y Enfermedad del Instituto Max Planck de Genética Molecular (MPIMG) y director del Instituto de Genética Médica y Humana de Charité - Universitätsmedizin Berlin. "Este estudio nos ayuda a comprender lo crítico que puede ser el ADN no codificante y cómo los reordenamientos genómicos pueden provocar enfermedades."
Enigmática materia oscura
Hace más de 20 años, Mundlos trató a un paciente que padecía una discapacidad intelectual leve. Por aquel entonces, las técnicas empleadas por los científicos para asomarse al genoma de una persona eran rudimentarias. Pero incluso utilizando un cariotipo a la antigua usanza, Mundlos pudo ver que tenía un número muy inusual de aberraciones en algunos de sus cromosomas. Y, sin embargo, había sobrevivido.
El inusual caso permaneció en la mente de Mundlos y las células de la mujer se congelaron en nitrógeno líquido hasta 2019. Fue entonces cuando Mundlos y los investigadores postdoctorales Robert Schöpflin y Uirá Souto Melo, del MPIMG, decidieron examinar más de cerca sus cromosomas utilizando herramientas genómicas recientemente desarrolladas.
Para entonces, los conocimientos sobre genética y su relación con las enfermedades se habían ampliado. Hace apenas una década, los científicos pensaban que sólo las mutaciones en genes que codifican proteínas causaban enfermedades. Estos genes codificantes sólo representan el dos por ciento del genoma humano. El 98% restante se denominaba "ADN basura".
Pero con los avances en la tecnología de secuenciación, los científicos han aprendido que incluso el ADN no codificante puede ser de vital importancia. "Partes de él pueden ayudar a regular la expresión génica y las mutaciones en regiones no codificantes pueden provocar enfermedades", afirma Melo. Dado lo poco que se sabe del ADN no codificante, algunos lo llaman la "materia oscura" de nuestro ADN.
"Esta "materia oscura" puede ser disfuncional en muchas enfermedades", afirma Melo. Sólo el 40% de los pacientes con enfermedades genéticas reciben un diagnóstico porque los genetistas no pueden detectar errores evidentes en las regiones codificantes. "Creemos que una elevada fracción de estas mutaciones se encuentran en las regiones no codificantes", afirma Melo. "Tiene que ser así, de lo contrario nos estamos perdiendo algo muy básico en biología".
Evento que rompe el ADN
En 2011, los científicos informaron de que a veces el ADN puede romperse en pedazos en un evento catastrófico llamado "cromotripsis". Los técnicos de reparación de la célula intentan recomponer las piezas, pero con tantos fragmentos, no es de extrañar que el producto final no siempre se parezca al original. Si faltan demasiadas piezas, la célula muere. Pero si la chapuza se produce en una región "no codificante", la persona podría sobrevivir. A veces, los pacientes están bien incluso con el ADN aberrante. Otras veces, presentan una enfermedad genética.
Pero las personas con reordenamientos cromosómicos tan extremos en todas sus células son raras. Melo afirma que sólo hay unos pocos casos registrados en todo el mundo que hayan sufrido cromotripsis y sobrevivido. La paciente de Mundlos hace veinte años fue una de ellas. Su ADN se convirtió en un valioso recurso para el equipo, que quería explorar los misterios del ADN no codificante.
Origami celular
El equipo reflexionó sobre cómo analizar su genoma. Las técnicas de secuenciación del genoma avanzan rápidamente junto con los conocimientos sobre cómo el ADN, que mide casi dos metros estirado de extremo a extremo, se comprime en el núcleo celular de 0,05 mm de diámetro.
Durante el empaquetamiento preciso, las regiones de ADN se pliegan en estructuras tridimensionales denominadas "dominios topológicamente asociados" o TAD. Se trata de complejos de genes y elementos reguladores dispuestos en formas distintas determinadas por su secuencia de nucleótidos.
Melo y sus colegas utilizaron una herramienta llamada Hi-C combinada con la secuenciación del genoma para leer la estructura tridimensional de estos TAD. Así pudieron reconstruir la estructura del ADN del paciente a alta resolución. "Nos sorprendió mucho detectar muchos reordenamientos desconocidos hasta entonces con este método", afirma Melo. "Los individuos afectados tenían, de media, 28 reordenamientos genómicos diferentes en el genoma".
Recogida de más muestras
Los científicos se pusieron en contacto con otros genetistas que pudieran conocer pacientes con cromotripsis. Finalmente, el equipo recibió muestras de once pacientes. Diez de ellos tenían discapacidad intelectual, mientras que uno no presentaba ningún trastorno apreciable. Algunos de ellos habían fallecido, pero habían aceptado que sus células se utilizaran con fines de investigación.
Los científicos descubrieron que la mayoría de las aberraciones cromosómicas se localizaban en partes inactivas del genoma. Esa es la razón hipotética por la que las personas habían sobrevivido, dice Melo. Si las mutaciones se hubieran localizado en una región activa, probablemente habrían sido letales, o los individuos habrían presentado trastornos aún más agresivos.
Pero si las aberraciones estaban en regiones inactivas, ¿por qué muchos de los pacientes tenían discapacidad intelectual? Los científicos descubrieron que la forma de los TAD había cambiado. Y esto tenía el potencial de afectar a la expresión de los genes cercanos. De hecho, cuanto más cerca estaba un gen del punto de rotura cromosómica, más probabilidades tenía de verse afectado.
"Este estudio muestra el potencial de las nuevas tecnologías de secuenciación en combinación con algoritmos informáticos avanzados para comprender las enfermedades genéticas raras y la organización de nuestro material genético en el núcleo", afirma Martin Vingron, Director del MPIMG, que dirigió los esfuerzos computacionales del estudio.
Hay tantas roturas cromosómicas en la cromotripsis que es difícil decir cuál de ellas provocó el trastorno observado, afirma Vingron. Pero a medida que mejoren las técnicas, pronto se arrojará más luz sobre la materia oscura de nuestros genes. "Las técnicas capaces de secuenciar cada parte del ADN no han aparecido hasta hace dos o tres años. Ahora mismo estamos realmente en la frontera".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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