Controlar el efecto de los medicamentos con mayor precisión
Un equipo internacional de investigación en farmacia y química desarrolla un estrógeno que puede activarse y desactivarse
Efectos secundarios no deseados en el organismo, resistencia a los fármacos o residuos perjudiciales para el medio ambiente: los medicamentos no sólo curan enfermedades o alivian el dolor, sino que también pueden tener efectos negativos en las personas o el medio ambiente. Esto podría reducirse con compuestos médicos que sólo sean activos en el lugar de la enfermedad en el cuerpo. Un equipo de investigación de Farmacia y Química de la Universidad de Kiel (CAU), junto con colegas de Barcelona y Glasgow, ha logrado desarrollar un estrógeno que puede ser activado específicamente por la luz. De este modo, el efecto biológico de la hormona sexual puede limitarse a un área considerablemente más pequeña que una célula. El equipo de investigadores ha publicado recientemente sus resultados en el Journal of the American Chemical Society.
Representación informática de la diazocina (marrón) y el estradiol (azul claro) unidos en el receptor.
© Herges/Peifer
Los residuos hormonales contaminan las aguas residuales
Los estrógenos artificiales también se utilizan como medicamentos, por ejemplo en los anticonceptivos hormonales, para el tratamiento del cáncer de mama o contra los síntomas de la menopausia. Si llegan a las aguas residuales, pueden afectar al equilibrio hormonal de los peces y otros organismos, por ejemplo, y acabar poniendo en peligro su fertilidad. "Hace tiempo que se conocen los riesgos que suponen los residuos de medicamentos en el agua potable o residual. Otro problema de la aplicación de fármacos es el daño de los tejidos sanos vecinos, por ejemplo en la quimioterapia. La fotofarmacología podría aportar nuevos enfoques a este problema", explica Rainer Herges, catedrático de Química Orgánica de la CAU.
Este campo de investigación, relativamente nuevo, consiste en desarrollar compuestos que puedan ser activados y desactivados específicamente por la luz en diferentes longitudes de onda, por ejemplo, directamente en el lugar de una inflamación o un tumor en el cuerpo. La base de estos compuestos activos son las moléculas "conmutables", como las diazocinas. Cambian su configuración y, por tanto, sus propiedades cuando se exponen a determinados estímulos externos.
Limitar los efectos a una célula por primera vez
Junto con Christian Peifer, catedrático de Química Farmacéutica del CAU, e investigadores de las Universidades de Glasgow y Ramon Llull de Barcelona, Rainer Herges ha conseguido ahora producir moléculas de diazocina cuyo efecto es equivalente al de los estrógenos, pero que pueden activarse y desactivarse con la luz.
Las moléculas de diazocina presentan una gran similitud estructural con el estrógeno natural estradiol. Esto les permite acoplarse a los receptores de estrógenos de ciertos tejidos corporales e iniciar reacciones. Cuando se exponen a la luz azul con una longitud de onda de 400 nanómetros, su efecto biológico se activa, y cuando se exponen a la luz verde (530 nanómetros), su efecto biológico se desactiva. En su forma activada, uno de los compuestos tiene un efecto incluso más potente que el estradiol, considerado el más potente de los estrógenos naturales.
"Pero la verdadera 'estrella' de nuestro estudio es una molécula que pierde inmediatamente su actividad tras abandonar el receptor de estrógenos. Sólo es biológicamente activa cuando se expone brevemente a la luz y se une simultáneamente al receptor", subraya Herges. Así, el efecto de un compuesto puede limitarse a un rango de tamaño significativamente menor que el de una célula. Los grupos de investigación han desarrollado así una herramienta para estudiar la actividad biológica de un compuesto con una resolución subcelular antes inalcanzable. "Se trata de un paso importante en la investigación fotofarmacológica; ya hemos recibido comentarios muy positivos de la comunidad científica internacional", afirma Herges.
Los fármacos conmutables por luz ya están en fase de pruebas preclínicas
"La estructura básica de las nuevas moléculas puede ser adecuada para desarrollar fármacos conmutables por luz para el tratamiento de la osteoporosis y el cáncer de mama", adelanta Peifer. Se están preparando otros proyectos con fármacos conmutables por luz. Rainer Herges y otros investigadores de Barcelona y Kiel ya han publicado una sustancia controlable por luz que puede utilizarse para controlar la actividad de neuronas individuales. Sin embargo, es probable que pasen varios años antes de que los fármacos controlables por luz se utilicen en la práctica clínica.
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Publicación original
Julia Ewert, Linda Heintze, Mireia Jordà-Redondo, Jan-Simon von Glasenapp, Santi Nonell, Götz Bucher, Christian Peifer, and Rainer Herges; Photoswitchable Diazocine-Based Estrogen Receptor Agonists: Stabilization of the Active Form inside the Receptor; J. Am. Chem. Soc. 144, 15059−15071, 2022
Gisela Cabré et al.; Synthetic Photoswitchable Neurotransmitters Based on Bridged Azobenzenes; Org. Lett. 2019
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