Las chaperonas moleculares, pilladas en flagrante
El análisis de la estructura de rayos X muestra cómo se preparan las moléculas del MHC I para la carga de péptidos
Para una respuesta inmunitaria adecuada, es esencial que los linfocitos T reconozcan las células infectadas o degeneradas. Lo hacen mediante péptidos antigénicos, que estas células presentan con la ayuda de moléculas de superficie especializadas (moléculas MHC I). Mediante el análisis de la estructura de los rayos X, un equipo de investigación de Fráncfort ha podido demostrar ahora cómo se cargan de péptidos las moléculas MHC I y cómo se seleccionan los péptidos adecuados para ello.
Los linfocitos T, como fuerzas de trabajo del sistema inmunitario adaptativo, se encargan de atacar y eliminar las células infectadas o cancerosas. Estas células, como casi todas las del cuerpo humano, presentan en su superficie fragmentos de todas las proteínas que producen en su interior. Si éstos incluyen péptidos que un linfocito T reconoce como extraños, el linfocito se activa y mata a la célula en cuestión. Por tanto, para que la respuesta de las células T sea sólida, es importante que se presenten al linfocito T fragmentos de proteínas adecuados. El equipo de investigación dirigido por Simon Trowitzsch y Robert Tampé, del Instituto de Bioquímica de la Universidad Goethe de Fráncfort, ha aclarado ahora cómo la célula selecciona estos fragmentos proteicos o péptidos.
La presentación de los péptidos tiene lugar en las llamadas moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC I). Las moléculas MHC I son un grupo de proteínas de superficie muy diversas que pueden unir miríadas de péptidos diferentes. Están ancladas en la membrana celular y forman un bolsillo de unión a péptidos con su parte orientada hacia el exterior. Como todas las proteínas de superficie, las moléculas MHC I siguen la llamada vía secretora: se sintetizan en el sistema de cavidades de la célula (retículo endoplásmico (RE) y aparato de Golgi) y se pliegan allí. A continuación, pequeñas vesículas brotan del sistema de cavidades, migran a la membrana celular y se fusionan con ella.
El proceso de maduración de las moléculas del CMH I está estrictamente controlado: en el RE, unas proteínas denominadas "chaperonas" las ayudan a plegarse. La chaperona tapasina es esencial para la carga del péptido en este proceso. "Cuando una molécula MHC I se ha unido a un péptido, la tapasina comprueba el grado de unión", dice Trowitzsch, explicando la tarea de la chaperona. "Si la unión es inestable, el péptido se retira y se sustituye por otro de unión más firme". Sin embargo, todavía no se ha podido aclarar cómo realiza exactamente tapasina esta tarea, sobre todo porque el proceso de carga es extremadamente rápido.
Los bioquímicos y biólogos estructurales de la Universidad Goethe de Fráncfort han logrado ahora, por primera vez, visualizar la interacción de corta duración entre la chaperona y la molécula MHC I mediante el análisis de la estructura de rayos X. Para ello, produjeron variantes de las dos parejas de interacción que ya no estaban incrustadas en la membrana, las purificaron y las juntaron. Un truco ayudó a capturar el complejo de carga en acción para su cristalización: en primer lugar, el equipo de investigación cargó la molécula MHC I con un péptido de alta afinidad para que se creara un complejo estable. Una señal luminosa desencadenó la ruptura del péptido, lo que redujo en gran medida su capacidad de unión a la molécula MHC I. Inmediatamente, la tapasina entró en escena y permaneció unida a la molécula MHC I que carece de su péptido. "La escisión fotoinducida del péptido fue fundamental para el éxito de nuestro experimento", afirma Tampé. "Con la ayuda de esta biología optoquímica, ahora podemos reproducir sistemáticamente procesos celulares complejos uno por uno".
El análisis de la estructura de rayos X de los cristales reveló cómo la tapasina ensancha el bolsillo de unión al péptido de la molécula MHC I, poniendo así a prueba la fuerza del enlace peptídico. Para ello, los socios de la interacción forman una gran zona de contacto; para la estabilización, un bucle de tapasina se asienta sobre el bolsillo de unión ensanchado. "Es la primera vez que mostramos el proceso de carga a alta resolución", se congratula Tampé. Las imágenes también revelan cómo una sola chaperona puede interactuar con la enorme diversidad de moléculas del MHC I, dice el bioquímico: "Tapasin se une precisamente a las regiones no variables de las moléculas del MHC I". Sin embargo, la nueva estructura no sólo mejora nuestra comprensión de los complejos procesos de carga de las moléculas MHC I. También debería ayudar a seleccionar candidatos adecuados para el desarrollo de vacunas.
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