Medicamento contra el cáncer elaborado a partir de levadura reprogramada

No existen alternativas a estos fármacos que se aíslan de las hojas de la planta bígaro de Madagascar, Catharanthus roseus. Dos principios activos de la planta , la vindolina y la catarantina, forman juntos la vinblastina, que inhibe la división de las células cancerosas.

Aunque la planta es común, se necesitan más de 2000 kg de hojas secas para producir 1 g de vinblastina. La escasez de 2019, que duró hasta 2021, se debió principalmente a los retrasos en el suministro de estos ingredientes.

Un equipo internacional interdisciplinario de científicos dirigido por investigadores de la DTU ha diseñado genéticamente levaduras para producir vindolina y catarantina. También han conseguido purificar y acoplar los dos precursores para formar vinblastina. Así, se ha descubierto un nuevo enfoque sintético para fabricar estos fármacos. Sus resultados se publican en la revista Nature.

La investigación puede dar lugar a nuevas fuentes de vindolina, catarantina y otros alcaloides que sean totalmente independientes de los factores que afectan a los cultivos, como las enfermedades de las plantas y los desastres naturales. Dado que los ingredientes esenciales para fabricar estos compuestos son la levadura de panadería y sustratos renovables sencillos, como azúcares y aminoácidos, la producción es también menos vulnerable a las pandemias y a los problemas logísticos mundiales, según el investigador principal de la DTU Biosustain, Jie Zhang, autor principal del nuevo trabajo:

"En los últimos años, hemos visto varios incidentes de escasez de estos medicamentos en el mercado. Se están produciendo con mayor frecuencia y lo más probable es que vuelvan a producirse en el futuro. Por supuesto, prevemos establecer nuevas cadenas de suministro para estas y otras moléculas. Este resultado es una prueba de concepto, y aún queda un largo camino por recorrer en cuanto a la ampliación y optimización de la fábrica de células para producir los ingredientes de forma rentable."

La posible nueva cadena de suministro de un medicamento contra el cáncer

Además de ser el primer estudio que demuestra una cadena de suministro totalmente nueva para estos fármacos esenciales contra el cáncer, el estudio muestra la vía biosintética más larga -o "cadena de montaje"- insertada en una fábrica celular microbiana. Según Jie Zhang, esto último es un resultado prometedor en sí mismo.

La vinblastina pertenece a los denominados alcaloides indólicos monoterpénicos - en pocas palabras, MIAs. Los MIA son biológicamente activos y útiles en el tratamiento de diversas enfermedades. Sin embargo, son moléculas muy complejas y, por tanto, difíciles de producir sintéticamente. Este estudio pretendía demostrar que los investigadores podían hacerlo.

"Para demostrar la viabilidad de la fabricación microbiana de todos los MIA, elegimos uno de los productos químicos más complejos conocidos por la química vegetal. No conocíamos la vía completa necesaria para fabricar vinblastina cuando empezamos en 2015. Tampoco éramos conscientes de la escasez a la que se enfrenta la sociedad. Era la vía más larga que conocíamos y sabíamos que probablemente codificaba unas 30 reacciones enzimáticas. El gran reto era cómo programar una sola célula de levadura con más de 30 pasos y seguir garantizando que la célula reprogramada funcionara según lo necesario y fuera capaz de mantenerse. Ese fue el principal reto y la mayor parte de nuestra investigación. No fue nada sencillo", dice Jie Zhang.

Michael Krogh Jensen, investigador principal de la DTU y uno de los autores correspondientes del estudio, añade:

"Tenemos que poner el 'personal' adecuado a lo largo de la cadena de montaje de la célula. También necesitamos la complementación de otras líneas de montaje que ya están en la célula de levadura para que funcione sin problemas. Necesitamos lo que se llama cofactores. También hay que asegurarse de que, al mismo tiempo, exista el material de partida para otras funciones esenciales de la célula".

El equipo realizó cincuenta y seis ediciones genéticas para programar la vía biosintética de 31 pasos en la levadura de panadería. Aunque el trabajo fue difícil, y se necesita más trabajo, los autores esperan que las células de levadura sean una plataforma escalable para producir más de 3000 MIAs naturales y millones de análogos nuevos en el futuro.

"En este proyecto, buscábamos nuevas formas de fabricar productos químicos complejos esenciales para la salud humana, aunque la tecnología también puede ser útil en la agricultura y las ciencias de los materiales. La biotecnología ofrece algo apasionante porque la síntesis química es difícil de escalar y los recursos naturales son finitos. Creemos que es necesario un tercer enfoque: La fermentación o la fabricación de células enteras. Las líneas de ensamblaje conocidas en la naturaleza se conectan a las células microbianas y permiten que éstas produzcan algunas de estas sustancias químicas complejas", afirma Michael Krogh Jensen.

Según los autores, entre los muchos nuevos MIA esenciales que ahora pueden producirse basándose en su nueva plataforma están los fármacos quimioterapéuticos vincristina, irinotecán y topotecán. Todos ellos figuran también en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, junto con la vinblastina.

Las células de levadura son prometedoras para la producción de medicamentos

La investigación subraya además los recientes avances en biología sintética, donde la levadura manipulada se utiliza para la producción de medicamentos. Otras moléculas que las fábricas celulares pueden producir ahora son posibles fármacos para tratar el cáncer, el dolor, la malaria y la enfermedad de Parkinson.

La producción de medicamentos que de otro modo se obtendrían de las plantas en fermentadores a escala industrial utilizando sustratos baratos y renovables podría aliviar la escasez futura y crear una economía más sostenible independiente de los organismos cultivados o raros.

El autor correspondiente, Jay D. Keasling, catedrático de Ingeniería Química y Biomolecular de la Universidad de California en Berkeley y director científico de DTU Biosustain, lleva mucho tiempo siendo un pionero de la biología sintética en su utilización para producir moléculas esenciales. Un ejemplo: en 2003, logró que la bacteria E. coli produjera un precursor de la artemisinina, un medicamento contra la malaria. Más tarde, diseñó toda la vía en células de levadura, al igual que las células de levadura pueden utilizarse ahora para producir vindolina y catarantina.

"La vía metabólica que construimos en la levadura es la vía biosintética más larga que se ha reconstituido en un microorganismo. Este trabajo demuestra que se pueden tomar vías metabólicas muy largas y complicadas de casi cualquier organismo y reconstituirlas en la levadura para suministrar terapias muy necesarias que son demasiado complicadas de sintetizar mediante la química sintética. Dado que la levadura es intrínsecamente escalable, esta levadura modificada podría suministrar algún día vinblastina, así como las otras 3.000 moléculas relacionadas con esta familia de productos naturales. Esto no sólo aumentará el suministro y reducirá el coste de estos productos para los consumidores, sino que la producción es también respetuosa con el medio ambiente porque elimina la necesidad de cosechar plantas, a veces raras, de ecosistemas sensibles para obtener las moléculas."