Ingeniería del microbioma para curar enfermedades
La E. coli creada a partir de muestras de heces puede sobrevivir al hostil entorno intestinal el tiempo suficiente para tratar la enfermedad
En el intestino humano residen billones de bacterias y otros microorganismos que pueden influir en una serie de dolencias humanas crónicas, como la obesidad, la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis, el cáncer, la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la enfermedad inflamatoria intestinal.
Una representación artística del concepto de las bacterias nativas rediseñadas que sirven de chasis para introducir la terapéutica en el microbioma intestinal para tratar o curar enfermedades.
Thom Leach, Amoeba Studios
Numerosas enfermedades están asociadas a un desequilibrio o disfunción del microbioma intestinal. Incluso en las enfermedades que no afectan al microbioma, la microflora intestinal constituye un importante punto de acceso que permite modificar muchos sistemas fisiológicos.
La modificación para remediar, e incluso curar, estas condiciones ha generado un gran interés, lo que ha llevado al desarrollo de terapias con bacterias vivas (LBTs). Una de las ideas en las que se basan los LBTs es la de diseñar huéspedes bacterianos, o chasis, para producir terapias capaces de reparar o restaurar la función y la diversidad microbiana saludable.
Los esfuerzos existentes se han centrado principalmente en el uso de cepas bacterianas probióticas de las familias Bacteroides o Lactobacillus o Escherichia coli que se han utilizado durante décadas en el laboratorio. Sin embargo, estos esfuerzos se han quedado cortos porque las bacterias manipuladas que se introducen en el intestino no suelen sobrevivir a lo que es fundamentalmente un entorno hostil.
La incapacidad de injertarse o incluso de sobrevivir en el intestino requiere la readministración frecuente de estas cepas bacterianas y a menudo produce efectos inconsistentes o ningún efecto en absoluto. El fenómeno es quizás más evidente en los individuos que toman probióticos, donde estas bacterias beneficiosas son incapaces de competir con los microorganismos nativos del individuo y desaparecen en gran medida rápidamente.
"La falta de injerto limita en gran medida el uso de las LBT en afecciones crónicas para obtener un efecto curativo o para estudiar funciones específicas en el microbioma intestinal", afirma el doctor Amir Zarrinpar, profesor adjunto de medicina de la Facultad de Medicina de la UC San Diego y gastroenterólogo de la UC San Diego Health. "Los ensayos publicados en humanos con LBTs de ingeniería han demostrado su seguridad, pero aún falta demostrar la reversión de la enfermedad. Creemos que esto puede deberse a problemas de colonización".
En un estudio de prueba de concepto, publicado en la edición en línea del 4 de agosto de 2022 de Cell, Zarrinpar y sus colegas de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego informan de la superación de ese obstáculo mediante el empleo de bacterias nativas en ratones como chasis para la entrega de transgenes capaces de inducir cambios terapéuticos persistentes y potencialmente incluso curativos en el intestino y revertir las patologías de la enfermedad.
Con este método, el grupo ha descubierto que puede proporcionar una terapia a largo plazo en un modelo de ratón de diabetes de tipo 2.
"En teoría, las bacterias nativas ya están adaptadas al máximo al entorno luminal", dijo Zarrinpar. "De este modo, evitan casi todas las barreras al injerto y las convierten en un chasis ideal para la administración terapéutica".
En el estudio, el equipo de investigación demostró que puede tomar una cepa de E. coli nativa del huésped y modificarla para que exprese transgenes que afecten a su fisiología, como los niveles de glucosa en sangre. Las bacterias nativas modificadas se reintrodujeron en el intestino del ratón.
Tras un único tratamiento, Zarrinpar afirmó que las bacterias nativas modificadas se injertaron en el intestino durante toda la vida de los ratones tratados, conservaron su funcionalidad e indujeron una mejor respuesta de la glucosa en sangre durante meses. Los investigadores también demostraron que se puede realizar una ingeniería bacteriana similar en E. coli nativa humana.
"Este trabajo es un paso emocionante en la demostración de que las terapias con bacterias vivas pueden utilizarse para tratar o incluso curar enfermedades crónicas", dijo la primera autora del estudio, Baylee Russell, ahora estudiante de posgrado en la Universidad de Harvard.
"En principio, la terapia con bacterias vivas puede ser una opción relativamente no invasiva, de bajo riesgo y rentable para tratar diversas enfermedades. Merece la pena seguir explorándola. Todavía queda mucho trabajo por hacer, pero será emocionante ver cómo se expande esta tecnología en los próximos años."
Zarrinpar dijo que la reticencia de algunos grupos a utilizar bacterias nativas no domesticadas en lugar de cepas de laboratorio bien conocidas se debe a la suposición de que son difíciles de cultivar y modificar, aunque los autores del estudio señalan que estudios recientes han demostrado que pueden modificarse de forma más consistente utilizando métodos más nuevos.
"Ninguno de los pasos individuales que hemos utilizado o descrito es especialmente difícil, pero en combinación son novedosos. Juntos, demuestran claramente que podemos lograr lo que aún no se ha conseguido con otros enfoques de la biología sintética", dijo Zarrinpar. "Es decir, la manipulación funcional del entorno luminal del intestino para crear efectos fisiológicos persistentes".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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