Desmitificando la cinética de hibridación del ADN
Los nanocientíficos y los físicos teóricos del Nodo EMBL Australia de Ciencia de la Molécula Única de la UNSW han unido sus fuerzas para desmitificar los complicados mecanismos que rigen la rapidez con la que dos hebras de ADN coincidentes pueden unirse por completo -o hibridarse- para formar un ADN de doble cadena. Sus resultados se publican en la revista Nucleic Acids Research.
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Hace unos 50 años se propuso una teoría según la cual la rapidez con la que se hibridan las cadenas de ADN viene determinada por el contacto inicial que lleva a la unión posterior de la cadena de bases coincidentes en las cadenas de ADN, lo que se denomina interacciones nucleantes. Hasta ahora, esta teoría nunca se había demostrado debido a las muchas complejidades que rodean a la biología del ADN.
"Hay un enorme número de vías por las que dos hebras totalmente disociadas pueden unirse entre sí. Los soportes del ADN no se unen en un dúplex totalmente hibridado en un instante. En algún momento, sólo dos o tres pares de bases se unen espontáneamente. Esto es lo que es un evento nucleante", dijo el profesor asociado Lawrence Lee, que dirigió el equipo de investigadores de UNSW Medicine & Health, UNSW Science e Imperial College London.
"Construimos un modelo matemático sencillo, que sólo tiene dos parámetros, y nos preguntamos: si sólo supiéramos cuántas interacciones nucleantes hay y cuán estables son, ¿podemos predecir las tasas de hibridación? Y descubrimos que la respuesta era afirmativa", dijo.
Para poner a prueba este modelo de forma cuantitativa, el equipo de investigación tradujo la hipótesis original en una fórmula matemática que pudieran utilizar para contrastar con sus observaciones experimentales con ADN sintético.
El profesor Lee explica que la simplicidad fue fundamental para el poder predictivo de su modelo.
"Si un modelo matemático contiene demasiados parámetros diferentes, deja de ser útil para hacer predicciones. La diferencia clave con los intentos anteriores de entender las tasas de hibridación del ADN fue que nuestro modelo tenía pocos parámetros y se probó con secuencias de ADN que no deberían formar estructuras secundarias", dijo.
Las estructuras secundarias del ADN se forman cuando las hebras se pliegan sobre sí mismas, lo que puede ocultar potencialmente los sitios de nucleación y unión.
"La teoría es que, si esta pequeña interacción inicial es lo suficientemente estable, se pasará de ahí a una cremallera muy rápida de las hebras de ADN. Si el paso limitante es la nucleación, se deduce que si hay más estados de nucleación, el ADN debería hibridarse más rápido", dijo el profesor Lee.
Este descubrimiento puede mejorar nuestra comprensión de los sistemas biológicos. La capacidad de predecir o controlar la velocidad de hibridación del ADN también podría ayudar a perfeccionar o ampliar la utilidad de las nanotecnologías. Con este nuevo conocimiento, los investigadores pueden ajustar el número y la estabilidad de las interacciones de nucleación y, a su vez, controlar la tasa de unión del ADN. Esto puede lograrse de muchas maneras, entre ellas alterando la temperatura de la reacción, la secuencia del ADN y la fuerza iónica de la solución.
"Podemos generar imágenes de alta resolución utilizando pintura de ADN -cadenas fluorescentes de ADN utilizadas como etiquetas para la microscopía- porque estamos midiendo la unión y la separación del ADN a moléculas individuales. Pero la adquisición de datos puede llevar mucho tiempo. Si pudiéramos diseñar racionalmente las secuencias de la pintura de ADN para que se uniera más rápidamente, podríamos reducir el tiempo de adquisición de imágenes de superresolución", afirma el profesor Lee.
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