Imparable contra el cáncer de sangre

Lo que antes sólo era posible en el modelo de ratón, los investigadores lo demuestran ahora en células humanas

26.07.2022 - Alemania

Para las personas que padecen ciertas formas de leucemia, linfoma o mieloma múltiple, a veces son la última oportunidad de vencer al cáncer: Tratamientos con células T receptoras de antígenos quiméricos, o células T CAR para abreviar. Para ello, se extraen células T de la sangre del paciente para dotarlas de receptores producidos artificialmente, los CAR, fuera del organismo. Como guardianes del sistema inmunitario, las células T patrullan constantemente por los vasos y tejidos para detectar estructuras extrañas. Los CAR también les permiten reconocer estructuras superficiales específicas de las células cancerosas. Administrados al paciente mediante infusión, circulan por el organismo como un "medicamento vivo", se unen de forma muy específica a las células tumorales y las destruyen.

Las células inmunitarias alteradas permanecen permanentemente en el organismo, se multiplican y vuelven a entrar en acción si el cáncer vuelve a brotar, o al menos eso dice la teoría. Pero en la práctica, muchos pacientes siguen teniendo recaídas. Esto se debe a que las células tumorales utilizan un truco para frenar a las células CAR-T: producen más cantidad de la proteína EBAG9, pero también estimulan su síntesis en las células T. En las células inmunitarias, la EBAG9 inhibe la liberación de enzimas tóxicas para las células, es decir, frena la reacción inmunitaria deseada.

Ya en junio de 2022, un equipo dirigido por los últimos autores, el Dr. Armin Rehm y la Dra. Uta Höpken, del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular de la Asociación Helmholtz (MDC), demostró en la revista científica "JCI Insight" que la respuesta inmunitaria contra las células cancerosas se refuerza de forma permanente cuando se desactiva el gen EBAG9 en ratones. Los roedores también desarrollaron más células de memoria T. Forman parte de la memoria inmunológica que aumenta su reactividad tras el primer contacto con un antígeno cancerígeno.

Ahora los investigadores han podido demostrar estos resultados centrales in vitro con células CAR-T humanas. Se ha dado así el paso decisivo hacia la aplicación terapéutica, informa ahora el equipo en "Molecular Therapy". "Sin EBAG9, las células tumorales se erradican antes de forma más radical, lo que presumiblemente no sólo conduce a éxitos terapéuticos más duraderos, sino que también abre posibilidades reales de curación", dice Rehm.

Frenar la inmunoterapia

Cuando se descubrió el gen EBAG9, los científicos se dieron cuenta de que desempeñaba un papel importante en el cáncer. Pero durante mucho tiempo no ha estado claro qué papel desempeña exactamente. Cuando el equipo del MDC empezó a trabajar en el tema en 2009, lo primero que observaron fue que los ratones que carecían del gen eran capaces de hacer frente a las infecciones bacterianas y víricas con mucha más facilidad que sus compañeros y formaban más células T de memoria, que son especialmente interesantes para la biología de los tumores.

En 2015, la primera autora, la Dra. Anthea Wirges, consiguió entonces estrangular con éxito la síntesis de la proteína EBAG9 con la ayuda de los microARN. Para el estudio actual, el investigador cultivó de este modo células CAR-T "desinhibidas" junto con diversas células cancerosas de sangre o de ganglios linfáticos humanos. Al igual que en el modelo de ratón, el crecimiento del tumor se redujo significativamente. Las recurrencias también se desarrollaron mucho más tarde.

"Al liberar el freno EBAG9, la célula T modificada genéticamente puede segregar más sustancias citotóxicas. Sin embargo, no provoca una tormenta de citoquinas más fuerte, que es un efecto secundario típico de la terapia CAR", explica Wirges. Al contrario: el riesgo puede incluso minimizarse porque hay que utilizar menos células de las habituales. "La desconexión del freno inmunológico funciona de forma universal. Podemos aplicar esto a cada célula CAR-T que fabriquemos, independientemente de la forma de cáncer de sangre contra la que esté dirigida".

El siguiente paso son los ensayos clínicos

Sin embargo, la primera terapia para el cáncer de sangre es y seguirá siendo la quimioterapia, más la clásica terapia de anticuerpos, porque muchos pacientes responden muy bien a ella. "Sólo cuando el cáncer regresa entra en juego la terapia CAR. Es muy caro porque es un producto celular individual para una sola persona", dice Höpken. Uno que puede salvar una vida con un único tratamiento.

El EBAG9 demuestra lo importante que es perseverar en la investigación y tener capacidad de permanencia. A Wirges le animó el hecho de que al final de su trabajo hay una posibilidad real de aplicación clínica. "Proyectos como éste permiten adquirir primero técnicas de investigación básica y luego aplicar todo en la investigación traslacional, hasta el cribado toxicológico para los procesos de regulación", añade Rehm. El proyecto ha llegado a este último punto: En noviembre, los investigadores presentarán su concepto al Instituto Paul Ehrlich, la autoridad reguladora alemana.

A partir de modelos animales y de experimentos in vitro con células humanas, el equipo sabe ahora que el freno EBA9 solubilizado es muy eficaz, pero no provoca más efectos secundarios que la terapia celular CAR-T convencional. "Ahora necesitamos clínicos valientes y un socio que financie los ensayos clínicos", dice Rehm. Si todo va bien, la terapia con células CAR-T sin restricciones podría estar disponible para los pacientes dentro de dos años.

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