Interacción de los genes
El factor de transcripción RFX7, poco conocido, tiene una importancia central en el crecimiento y el cáncer
En la investigación del cáncer, la atención se centra en las proteínas que suelen aparecer alteradas en los tumores y que pueden desempeñar un papel importante en el cáncer. La proteína RFX7, un factor de transcripción en gran medida desconocido, se ha relacionado recientemente con el cáncer de ganglios linfáticos. Los investigadores del Instituto Leibniz de Investigación sobre el Envejecimiento - Instituto Fritz Lipmann (FLI) de Jena han logrado ahora dilucidar parcialmente el funcionamiento de esta proteína. RFX7 funciona como supresor de tumores y contrarresta el desarrollo del cáncer. Tras su propia activación, activa otros supresores tumorales e inhibe importantes reguladores del crecimiento. Por lo tanto, la reactivación de RFX7 podría ser de importancia central para la investigación del cáncer.
El estrés activa el p53 durante la división celular, lo que conduce a la activación del RFX7; también como el p53, un factor de transcripción y supresor de tumores. Al inhibir las quinasas AKT/mTORC1, que son importantes para el crecimiento celular, RFX7 impide el desarrollo de tumores.
FLI / Kerstin Wagner; erstellt mit BioRender.com
El proceso biológico de la división celular es esencial para el crecimiento y la reproducción de todos los organismos vivos. Ciertas proteínas pueden controlar este proceso de división a través de su actividad y controlar la proliferación de las células. La pérdida de este control es, por tanto, una característica importante de la carcinogénesis. Así, las proteínas que promueven la división celular también suelen contribuir al desarrollo del cáncer (oncoproteínas). Al mismo tiempo, sin embargo, las proteínas también pueden inhibir la división celular y, como los llamados supresores de tumores, contrarrestar el desarrollo del cáncer. Probablemente, el representante más conocido es el factor de transcripción p53. Esta proteína es capaz de interrumpir específicamente el proceso de división celular para detener la proliferación de células estresadas y degeneradas. Esto hace que la célula tenga tiempo para reparar los daños existentes mediante mecanismos de reparación internos. Sin embargo, si son demasiado graves y no son completamente reparables, se inicia un "programa de autodestrucción" interno y la célula deja de multiplicarse.
Los factores de transcripción suelen desempeñar un papel importante en el desarrollo del cáncer, ya que suelen regular muchos genes. Así pues, la mutación de un factor de transcripción tiene consecuencias de gran alcance para una célula y, como en el caso de p53, puede favorecer en gran medida el desarrollo del cáncer: p53 está mutado en aproximadamente la mitad de los tumores o se desactiva de diversas maneras en los restantes. Investigadores del Instituto Leibniz para la Investigación del Envejecimiento - Instituto Fritz Lipmann (FLI) de Jena han examinado ahora con más detalle partes de la red de genes regulados por p53: La proteína RFX7 es activada por p53, otro factor de transcripción y supresor de tumores, que a su vez activa su propia red de genes.
Nuevo supresor tumoral RFX7
"Al igual que p53, la proteína RFX7 es un factor de transcripción cuya tasa de mutación aumentada se ha detectado recientemente en el cáncer de ganglios linfáticos gracias a los métodos analíticos más avanzados, pero que, a diferencia de p53, apenas se ha investigado todavía", explica el PD Dr. Martin Fischer, jefe de laboratorio del grupo de investigación Hoffmann en el FLI. Además del cáncer, hasta ahora también se han relacionado con el RFX7 enfermedades metabólicas y neurológicas, grandes obstáculos para un envejecimiento saludable.
Los investigadores han descubierto ahora que la proteína RFX7 es activada por p53 como resultado del estrés, y que muchos de los genes regulados por RFX7 son también conocidos supresores de tumores. "El hecho de que RFX7 parezca ejercer su función como supresor de tumores controlando otros supresores de tumores y, por tanto, permitiendo indirectamente que p53 regule estas proteínas, es extremadamente emocionante para nosotros", informa Steve Hoffmann, jefe del Grupo de Investigación Bioinformática del FLI. "Al identificar los genes diana de RFX7, pudimos buscar sistemáticamente en las bases de datos de tumores los cambios en la regulación de los genes. En los tejidos cancerosos, RFX7 parece estar a menudo inactivo, incluso si no está mutado".
Sustancias de control p53 y RFX7 - inhibición de mTORC1 y AKT
El crecimiento celular es una preparación esencial para la división celular. En este proceso son especialmente importantes las quinasas AKT y mTORC1; ambas enzimas son activadas por factores de crecimiento y otras señales externas y pueden promover tanto el desarrollo tumoral como el crecimiento celular. En el cáncer, estas dos quinasas suelen ser excesivamente activas; en el proceso de envejecimiento, mTORC1 desempeña un papel importante. Se sabe desde hace tiempo que p53 puede inhibir las dos quinasas AKT y mTORC1 para contrarrestar el desarrollo del cáncer.
"El control de las quinasas que son importantes para la supervivencia y, por tanto, críticas por parte de p53, es por tanto enormemente importante para la aptitud de las células", explica el Dr. Fischer. Sin embargo, hasta ahora ha resultado muy difícil descifrar los mecanismos subyacentes. Hasta ahora, sólo se han identificado unas pocas proteínas que desempeñan un papel en la inhibición de AKT y mTORC1 mediada por p53. El equipo de investigación de Jena, dirigido por el Dr. Fischer y el Prof. Hoffmann, ha descubierto ahora que p53 necesita absolutamente el factor de transcripción RFX7 para poder inhibir ambas quinasas, lo que subraya una vez más la importancia de RFX7 para la futura investigación del cáncer.
El ahora exitoso mapeo de los genes controlados por RFX7 identificó, entre otros, el regulador metabólico DDIT4, que es activado por p53 indirectamente a través del supresor tumoral RFX7. Los resultados, publicados en la revista Oncogene, sugieren que la inhibición de AKT dependiente de p53/RFX7 está mediada por DDIT4. "El estudio de más genes diana de RFX7 podría ayudarnos a descubrir cómo se produce exactamente la regulación de la señalización de mTORC1 de forma dependiente de p53 y RFX7", señala el Dr. Fischer con vistas al futuro.
El suministro de nutrientes influye en la regulación de mTORC1
La investigación del cáncer suele utilizar muestras de tumores de pacientes cuyas células se cultivan en placas de Petri en el laboratorio. Sin embargo, el medio de cultivo celular utilizado y los nutrientes que contiene no se corresponden con las condiciones reales de un organismo normal. Sin embargo, estas líneas celulares con un suministro no fisiológico de nutrientes se han utilizado en estudios anteriores y actuales sobre la regulación de mTORC1. "Sin embargo, la disponibilidad de nutrientes parece ser un factor extremadamente crítico para la regulación de mTORC1", subraya Steve Hoffmann, "lo que requiere una cuidadosa consideración de las condiciones de cultivo en el ensayo experimental".
En el medio de cultivo celular bajo las condiciones nutricionales convencionales, no fisiológicas, mTORC1 es particularmente activo y puede ser inhibido por la activación de p53 y RFX7. Por el contrario, cuando se utilizan condiciones nutricionales fisiológicas, la actividad de mTORC1 es significativamente menor y no puede reducirse más por la activación de p53 y RFX7. En estas condiciones, la pérdida de p53 o RFX7 conduce a un aumento de la actividad de mTORC1. "Los resultados en condiciones fisiológicas de nutrientes reflejan mucho mejor las condiciones reales en el organismo, es decir, también en una persona enferma. Si p53 o RFX7 están mutados, es probable que aumente la actividad de la quinasa mTORC1, con lo que se favorece el desarrollo del tumor", subraya el Dr. Fischer.
¿Tiene sentido la reactivación de RFX7 para la terapia del cáncer?
"Nuestros resultados muestran cómo RFX7 funciona como un nuevo supresor tumoral: activa otros supresores tumorales, como el regulador metabólico DDIT4, e inhibe importantes reguladores del crecimiento, como las quinasas AKT y mTORC1", resume el Dr. Fischer. "Todavía es una pregunta abierta a través de qué otras funciones RFX7 controla el desarrollo del cáncer, así como regula los procesos metabólicos y neurológicos. Por lo tanto, queremos averiguar en el futuro cómo se regula el propio factor de transcripción RFX7. Es importante saberlo porque, a diferencia de p53, RFX7 está desactivado en muchos tumores pero no parece estar mutado. Por tanto, reactivar RFX7 podría ser útil para la terapia del cáncer".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Alemán se puede encontrar aquí.
Publicación original
Coronel L, Häckes D, Schwab K, Riege K, Hoffmann S, Fischer M.; "53-mediated AKT and mTOR inhibition requires RFX7 and DDIT4 and depends on nutrient abundance."; Oncogene. 2022, 41(7):1063-1069.
Coronel L, Riege K, Schwab K, Förste S, Häckes D, Semerau L, Bernhart SH, Siebert R, Hoffmann S, Fischer M; "Transcription factor RFX7 governs a tumor suppressor network in response to p53 and stress."; Nucleic Acids Res. 2021, 49(13), 7437-7456.
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