Una relación inesperada entre los impulsores más comunes del cáncer podría dar lugar a fármacos más eficaces
Un potente golpe contra las células cancerígenas
Dos de los cambios genéticos más comunes que hacen que las células se vuelvan cancerosas, que antes se creía que estaban separados y regulados por señales celulares diferentes, funcionan de forma conjunta, según una nueva investigación de la Universidad de Wisconsin-Madison.
Delineado en verde, este núcleo de una célula cancerosa contiene ADN en azul y manchas rojas que marcan la unión de la proteína p53 de la célula con partes de la vía de señalización celular Atk, una asociación que impedirá que la célula cancerosa muera como debería y, en cambio, prolongará su vida y la llevará a dividirse en más células cancerosas.
Image by Mo Chen
Hasta la fecha, los investigadores se han centrado en encontrar fármacos que bloqueen uno u otro para tratar el cáncer. Entender sus efectos cooperativos podría conducir a tratamientos más eficaces.
Las células reúnen una proteína, llamada p53, que actúa dentro del núcleo celular para responder al estrés, pero las mutaciones del gen que produce la p53 son las anomalías genéticas más frecuentes en el cáncer. Las mutaciones que activan una vía celular llamada PI3K/Akt, situada en la superficie de las células, también suelen estar implicadas en el crecimiento celular descontrolado del cáncer.
Las vías de señalización celular permiten a las células realizar importantes tareas de comunicación que mantienen las funciones celulares sanas. El proceso es un poco como el envío de correo, que requiere una serie de pasos específicos y sellos y marcas adecuadas en el sobre para entregar una carta a la dirección correcta.
Un equipo dirigido por los investigadores del cáncer de la UW-Madison, Richard A. Anderson y Vincent Cryns, ha descubierto un vínculo directo entre las vías p53 y PI3K/Akt. Los hallazgos, publicados en la revista Nature Cell Biology, identifican vínculos en las vías que constituyen objetivos prometedores para nuevos tratamientos contra el cáncer.
"Hace tiempo que sabemos que las moléculas mensajeras de lípidos que activan la vía PI3K/Akt que se encuentran en las membranas también están presentes en el núcleo de las células", afirma Anderson, profesor de la Facultad de Medicina y Salud Pública de la UW. "Pero lo que hacían en el núcleo separado de las membranas era un misterio".
Mo Chen, científico asociado y primer autor del nuevo estudio, utilizó fármacos de quimioterapia para estresar a las células cancerosas y dañar su ADN mientras se replicaban, o creaban nuevas copias de sí mismas (algo que las células cancerosas hacen con frecuencia). Descubrió que unas proteínas denominadas enzimas que forman parte de la vía PI3K/Akt se unen a la proteína p53 mutada en el núcleo de la célula y adhieren mensajeros lipídicos a la p53, lo que demuestra que ambas están directamente relacionadas.
En lugar de entrar en apoptosis -el proceso proactivo de suicidio celular que elimina las células dañadas-, las células cancerosas repararon su ADN dañado por la quimioterapia y siguieron creciendo y dividiéndose, promoviendo el crecimiento del cáncer.
"Nuestro hallazgo de que la vía PI3K/Akt está anclada en p53 en el núcleo fue totalmente inesperado", afirma Cryns, médico-científico y profesor de la Facultad de Medicina y Salud Pública de la UW.
Se pensaba que la vía PI3K/Akt estaba confinada a las membranas.
"Estos resultados también tienen implicaciones críticas para el tratamiento del cáncer", afirma Cryns. Los tratamientos actuales dirigidos a la PI3K pueden no funcionar porque actúan sobre una enzima diferente a la de la vía descubierta por el equipo de investigación.
La enzima de la nueva vía se denomina IPMK y su inactivación impide que las proteínas p53 se unan a la vía Atk y la activen, como si se corrigiera la dirección de un sobre para que no vaya al lugar equivocado. Esto impide que la vía beneficie a las células cancerosas, lo que convierte a la IPMK en una nueva y prometedora diana farmacológica.
Los investigadores, cuyo trabajo cuenta con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud, el Departamento de Defensa y la Fundación para la Investigación del Cáncer de Mama, también han identificado otra enzima, denominada PIPKIa, que es un regulador clave de la activación de p53 y Akt en el núcleo celular.
El equipo había demostrado previamente que PIPKIa estabiliza la proteína p53, permitiendo que se active. Cuando PIPKIa se desactivaba, los niveles de p53 en el interior de la célula descendían bruscamente. En el nuevo estudio, el equipo demostró que el bloqueo de PIPKIa mediante enfoques genéticos o un fármaco desencadenaba la muerte de las células cancerosas al impedir que p53 activara Akt en el núcleo celular.
"Lo que esto significa es que los inhibidores farmacológicos de PIPKIa reducirán los niveles de p53 mutante y bloquearán la activación de Akt en el núcleo, lo que podría ser un poderoso golpe contra las células cancerosas", afirma Cryns. Su equipo está buscando activamente mejores inhibidores de PIPKIa que puedan utilizarse para tratar cánceres con mutaciones en p53 o con una vía PI3K/Akt anormalmente activa.
Además de buscar fármacos para bloquear la recién descubierta vía del cáncer, los científicos están investigando si otras proteínas del núcleo celular son objetivos de la vía PI3K/Akt.
"Sabemos que otras proteínas nucleares son modificadas por mensajeros lipídicos como p53, pero no tenemos idea de cuán amplio es el panorama", dice Anderson.
Sin embargo, las pruebas sugieren que podría tratarse de una característica compartida entre muchos tipos de cáncer, "un mecanismo que denominamos vía del tercer mensajero", añade.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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