Dos bichos de un tiro
Los investigadores optimizan un candidato a fármaco contra bacterias y parásitos multirresistentes
El desarrollo de nuevas sustancias activas contra bacterias patógenas, parásitos, hongos y virus está cobrando importancia, ya que los antiinfecciosos establecidos son cada vez más ineficaces debido al desarrollo de resistencias. En el Instituto Helmholtz de Investigación Farmacéutica del Sarre (HIPS), un equipo dirigido por el profesor Rolf Müller ha optimizado un producto natural antimicrobiano que es activo contra las infecciones por el patógeno MRSA, adquirido en los hospitales, y por el parásito causante de la malaria, para su investigación preclínica y su futura aplicación en humanos. Los investigadores han publicado sus resultados en la revista Angewandte Chemie International Edition.
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pixabay.com/Unsplash
Cada vez se registran más casos de patógenos bacterianos resistentes a los antibióticos en todo el mundo. Para garantizar la disponibilidad de antibióticos eficaces en el futuro, urge descubrir compuestos antimicrobianos con estructuras y mecanismos de acción novedosos para el desarrollo de nuevos fármacos contra las enfermedades infecciosas. Una de las fuentes más importantes de estos nuevos andamios farmacológicos son los productos naturales derivados de microorganismos. Estas sustancias, a menudo muy potentes, son producidas por bacterias u hongos para obtener una ventaja sobre los microbios competidores en su entorno natural (por ejemplo, el suelo). Sin embargo, antes de que estas moléculas puedan utilizarse para combatir las bacterias patógenas en los seres humanos, deben optimizarse para esta aplicación en procesos generalmente largos para garantizar una eficacia suficiente y excluir los efectos secundarios en la medida de lo posible. Esta es la tarea que se ha propuesto el equipo de Rolf Müller en HIPS para la clase de productos naturales de los clorotonilos. El HIPS es una sede del Centro Helmholtz para la Investigación de Infecciones (HZI) en colaboración con la Universidad del Sarre.
Los clorotonilos se describieron por primera vez en 2007 a partir de la bacteria del suelo Sorangium cellulosum. Además de ser muy eficaces contra el patógeno de la malaria Plasmodium falciparum, los clorotonilos también muestran una muy buena actividad contra las bacterias Gram-positivas, como el patógeno hospitalario Staphylococcus aureus, también conocido como MRSA. A pesar de la prometedora actividad antimicrobiana de los clorotonilos, su uso en la clínica se consideraba improbable hasta hace poco porque los derivados conocidos eran poco estables y poco solubles. Por ello, el equipo de investigación dirigido por Rolf Müller se propuso mejorar específicamente estas propiedades de la clase de sustancias naturales para hacer accesibles los potentes clorotonilos para su desarrollo preclínico temprano.
Aunque el clorotonilo puede producirse por síntesis química, la producción del producto natural por esta vía es muy lenta y costosa, y los rendimientos son bajos. El equipo de Rolf Müller descubrió que la sustancia natural puede ser producida a gran escala por su productor natural S. cellulosum mediante fermentación. Los científicos utilizan las moléculas así aisladas como punto de partida para la producción de nuevos derivados que no se dan en la naturaleza. Durante la llamada semisíntesis, se modificaron específicamente las partes de la molécula responsables de las propiedades que se quieren optimizar, como la solubilidad y la estabilidad. El Dr. Walter Hofer, primer autor del estudio, afirma: "Los productos naturales son moléculas muy complejas e incluso pequeñas modificaciones pueden tener un gran efecto. Cuando se optimiza a través de la semisíntesis, la dificultad estriba en modificar la sustancia de forma que se eliminen las propiedades negativas pero se mantenga la alta eficacia."
Tras sintetizar con éxito 25 derivados del clorotonil y realizar amplios estudios in vitro, los científicos lograron identificar una molécula con muy buena solubilidad que, además de una buena actividad contra el P. falciparum, era también muy activa contra una serie de bacterias multirresistentes. Para demostrar que la molécula recién desarrollada también es estable y activa en organismos vivos, el candidato a fármaco se probó en un modelo de infección de ratón con S. aureus. En este caso, la administración del derivado mejorado del clorotonil redujo la carga bacteriana de los animales infectados hasta diez mil veces más que el derivado inicial. Jennifer Herrmann, jefa de Biología del Departamento de Productos Naturales Microbianos del HIPS, afirma: "La buena eficacia en el modelo de ratón nos hace confiar en que las nuevas moléculas podrían ser también adecuadas para su aplicación en humanos. Sin embargo, para minimizar el riesgo de que se produzcan efectos secundarios inesperados en este caso, es necesario investigar previamente otros parámetros".
Otra ventaja de los derivados recién desarrollados es que en los experimentos iniciales en los que se investigó el desarrollo de resistencia al nuevo principio activo, los investigadores del HIPS no pudieron observar la formación de resistencia. Esto da esperanzas a todo el equipo de que el principio activo pueda utilizarse durante más tiempo antes de que surjan patógenos resistentes en el ámbito clínico. "El desarrollo de la resistencia no suele ser una cuestión de "si", sino de "cuándo". Si conseguimos que este proceso se produzca más lentamente, nos dará un tiempo precioso en la lucha contra las enfermedades infecciosas y nos ayudará potencialmente a salvar vidas", afirma Rolf Müller, director ejecutivo del HIPS y jefe del Departamento de Productos Naturales Microbianos del HIPS.
Los estudios de seguimiento se centrarán en explorar el potencial farmacéutico de esta clase única de productos naturales y en seguir optimizándolos para su uso en humanos. Las cuestiones científicas actuales se refieren, en particular, a las posibles formas de administración del principio activo y al modo en que la sustancia puede ser transportada a los tejidos infectados. El objetivo general es el desarrollo de un antibiótico que pueda utilizarse para el tratamiento de enfermedades infecciosas graves para las que apenas quedan opciones terapéuticas, o incluso ninguna, para los pacientes.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Hofer, W., Oueis, E., Abou Fayad, A., Deschner, F., Andreas, A., Pessanha de Carvalho, L., Hüttel, S., Bernecker, S., Pätzold, L., Morgenstern, B., Zaburannyi, N., Bischoff, M., Stadler, M., Held, J., Herrmann, J., and Müller, R.* (2022) Regio- and stereoselective epoxidation and acidic epoxide opening of antibacterial and antiplasmodial chlorotonils yield highly potent derivatives, Angew. Chem. Int. Ed., e202202816.
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