Lo que hace que el corazón y la tripa sean inseparables

Hace unos años, la Dra. Sofia Forslund hizo un descubrimiento inesperado. Junto con el equipo dirigido por el profesor Peer Bork en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL) de Heidelberg, la bioinformática sueca descubrió que el medicamento para la diabetes metformina altera el microbioma intestinal, el ecosistema de bacterias de nuestro tracto intestinal. Según descubrió Forslund, este fármaco, frecuentemente recetado, tenía un impacto mayor en la flora intestinal que la propia diabetes. El efecto del fármaco se consideró tan sorprendente que la científica pudo publicar su trabajo en la prestigiosa revista Nature.

El objetivo es crear mejores tratamientos

"El estudio que ahora se publica se basa en este descubrimiento", afirma Forslund, que desde 2018 dirige el grupo de investigación "Factores del microbioma del huésped en las enfermedades cardiovasculares" en el Centro de Investigación Experimental y Clínica(EC RC ). El ECRC es un instituto conjunto del Centro Max Delbrück de Medicina Molecular en la Asociación Helmholtz (MDC) y Charité - Universitätsmedizin Berlin. "Queríamos averiguar cómo se influyen mutuamente las enfermedades cardiometabólicas y el microbioma intestinal, qué papel desempeñan en ello los fármacos y antibióticos prescritos y cómo pueden utilizarse en el futuro los efectos observados para perfeccionar y mejorar las opciones de tratamiento actuales." Según el científico, muchos de los efectos deseados y no deseados de los fármacos se producen obviamente en el organismo de forma indirecta a través de los cambios en el microbioma.

Forslund es el autor principal del nuevo trabajo, que volverá a aparecer en Nature. El equipo de Heidelberg del investigador del microbioma Peter Bork, que también es el último autor del trabajo, colaboró en el estudio, al igual que otros grupos de varios países europeos, sobre todo Alemania, Francia y Dinamarca. El proyecto de investigación, denominado MetaCardis (Metagenómica en Enfermedades Cardiometabólicas), que comenzó en 2012 y en el que participaron médicos clínicos, bioinformáticos, biólogos de sistemas y otros especialistas, fue financiado por la Unión Europea. Las enfermedades cardiometabólicas incluyen afecciones cardiovasculares como la enfermedad coronaria y la diabetes de tipo 2, ambas muy extendidas en Europa.

Efectos inesperados en la vida bacteriana del intestino

Sofia Forslund y el equipo de MetaCardis utilizaron varios métodos estadísticos establecidos y novedosos para analizar los datos de 2.173 pacientes europeos con enfermedades cardiometabólicas. De este modo, los investigadores pudieron determinar los efectos de los medicamentos y de la enfermedad por separado. "Eso nos permitió demostrar que la medicación puede enmascarar las firmas de la enfermedad y ocultar posibles biomarcadores u objetivos terapéuticos", dice Bork. "Uno de los resultados más importantes de nuestro trabajo es el hallazgo de que los fármacos -tanto los antibióticos como los no antibióticos- alteran las características moleculares del microbioma y del huésped en una medida similar a la del estado de la enfermedad y los factores del estilo de vida, como la dieta y el tabaquismo, combinados", explica Forslund. El alcance de los cambios observados también dependía del nivel de dosificación del fármaco, afirma.

"Sabemos que el microbioma puede reflejar el estado de salud de un paciente y proporcionar una serie de biomarcadores para evaluar la gravedad de las enfermedades. Sin embargo, lo que a menudo se pasa por alto es que la medicación utilizada para tratar una enfermedad también afecta al estado del microbioma", añade la Dra. Rima Chakaroun, una de las autoras principales del estudio y científica clínica del Centro Médico de la Universidad de Leipzig. Chakaroun es actualmente becaria postdoctoral en el Laboratorio Wallenberg de la Universidad de Gotemburgo. "Además, descubrimos que los fármacos que se toman al mismo tiempo pueden reforzar el efecto de cada uno en el microbioma", dice Forslund. Algunos fármacos tienen un efecto totalmente positivo en este sentido. Por ejemplo, los científicos pudieron demostrar que la administración simultánea de betabloqueantes y diuréticos, ambos utilizados para tratar la hipertensión, se asocia con un aumento del número de bacterias del género Roseburia en el intestino. Estos microorganismos tienen un efecto antiinflamatorio en el organismo al descomponer la fibra alimentaria para producir ácidos grasos de cadena corta que protegen contra los procesos inflamatorios. "Estos efectos inesperados de los medicamentos podrían tener aplicaciones médicas en el futuro", afirma Forslund.

Los antibióticos destruyen la diversidad microbiana

Una vez más, los investigadores han demostrado que la exposición repetida a los antibióticos, en particular, provoca daños graves y duraderos en la diversidad microbiana del intestino. "Es bastante obvio que la destrucción de las bacterias intestinales también afecta negativamente al desarrollo y la progresión de las enfermedades cardiometabólicas", afirma Forslund. "En consecuencia, los antibióticos sólo deben prescribirse cuando sean absolutamente necesarios". También es importante, añade, explorar formas de mitigar los efectos destructivos de los antibióticos. "Más allá de las enfermedades cardiometabólicas, la pérdida de diversidad agrava la gravedad de muchas otras patologías crónicas e incluso la eficacia de sus tratamientos", afirma el coautor, el profesor Stanislav Dusko Ehrlich, de MetaGenoPolis, una unidad de investigación de excelencia en el análisis del microbioma en el INRAE, el nuevo Instituto Nacional de Investigación en Agricultura, Alimentación y Medio Ambiente de Francia. Stanislav Dusko Ehrlich se encuentra entre los investigadores que revelaron en "Nature" en 2013 que las personas de los países industrializados están perdiendo su diversidad microbiana en el intestino.

"Además, los investigadores deben tener cuidado al diseñar estudios de biomarcadores", dice Forslund. "Si un rasgo biológico concreto que se supone útil para el diagnóstico y el pronóstico de la enfermedad no se produce por la enfermedad, sino solo por el tratamiento, puede no ser un buen biomarcador". En este sentido, afirma que es necesario desentrañar los distintos efectos, pero para ello es necesario realizar más análisis informáticos. "En el MDC estamos perfeccionando y optimizando constantemente el software para este fin", dice Forslund.

Los estudios de seguimiento deben validar los resultados

"Ahora es importante realizar estudios de seguimiento para verificar nuestros hallazgos sobre el impacto de los fármacos en el microbioma", dice Forslund. Para identificar relaciones verdaderamente causales y no sólo correlaciones casuales, cree que serían útiles los estudios en los que se observan grupos individuales de sujetos durante un periodo de tiempo más largo. Un ejemplo de ello es el estudio BeLOVE (Berlin Long-term Observation of Vascular Events), que actualmente lleva a cabo un equipo de investigadores de la Charité - Universitätsmedizin Berlin, el Instituto de Salud de Berlín (BIH) de la Charité y el MDC, entre los que se encuentra Forslund. Para este estudio se reclutarán un total de 10.000 pacientes con enfermedades cardiovasculares.