Identificado un nuevo grupo de moléculas antibacterianas
Un grupo de investigación internacional descubre un andamio prometedor para agentes antimicrobianos
Investigadores del Instituto Karolinska, la Universidad de Umeå y la Universidad de Bonn han identificado un nuevo grupo de moléculas que tienen un efecto antibacteriano contra muchas bacterias resistentes a los antibióticos. Dado que las propiedades de las moléculas pueden modificarse químicamente con facilidad, se espera desarrollar nuevos antibióticos eficaces con pocos efectos secundarios.
La creciente resistencia a los antibióticos en el mundo es alarmante, mientras que en los últimos 50 años se han desarrollado pocos tipos nuevos de antibióticos. Por tanto, hay una gran necesidad de encontrar nuevas sustancias antibacterianas.
La mayoría de los antibióticos de uso clínico actúan inhibiendo la capacidad de las bacterias de formar una pared celular protectora, lo que hace que las bacterias se rompan (lisis celular). Además de la conocida penicilina, que inhibe las enzimas que forman la pared, los antibióticos más nuevos, como la daptomicina o la recientemente descubierta teixobactina, se unen a una molécula especial, el lípido II. Todas las bacterias necesitan el lípido II para construir su pared celular. Los antibióticos que se unen a este bloque de construcción de la pared celular suelen ser moléculas muy grandes y complejas y, por tanto, más difíciles de mejorar con métodos químicos. Además, estas moléculas son en su mayoría inactivas contra un grupo de bacterias problemáticas, que están rodeadas por una capa adicional, la membrana externa, que dificulta su penetración.
"El lípido II es una diana muy atractiva para nuevos antibióticos. Hemos identificado los primeros compuestos antibacterianos pequeños que actúan uniéndose a esta molécula lipídica, y en nuestro estudio no hemos encontrado mutantes bacterianos resistentes, lo cual es muy prometedor", afirma Birgitta Henriques Normark, profesora del Departamento de Microbiología, Tumores y Biología Celular del Karolinska Institutet.
En este estudio, los investigadores del Instituto Karolinska y de la Universidad de Umeå (Suecia) han probado un gran número de compuestos químicos para comprobar su capacidad de lisar neumococos, bacterias que son la causa más común de la neumonía adquirida en la comunidad. Las pruebas iniciales se realizaron en colaboración con el Consorcio de Biología Química de Suecia (CBCS), una infraestructura nacional de investigación de SciLifeLab. Tras un cuidadoso seguimiento de los compuestos activos de este cribado, los investigadores, en colaboración con la Universidad de Bonn (Alemania), descubrieron que un grupo de moléculas denominadas THCz inhibe la formación de la pared celular de la bacteria al unirse al lípido II. Las moléculas también podrían impedir la formación de la cápsula de azúcar que los neumococos necesitan para escapar del sistema inmunitario y causar la enfermedad.
Moléculas fáciles de modificar químicamente
"La ventaja de este tipo de moléculas pequeñas es que son más fáciles de modificar químicamente. Esperamos poder modificar el THCz para que aumente el efecto antibacteriano y disminuya los efectos negativos sobre las células humanas", afirma Fredrik Almqvist, profesor del Departamento de Química de la Universidad de Umeå.
En experimentos de laboratorio, el THCz tiene un efecto antibacteriano contra muchas bacterias resistentes a los antibióticos, como los estafilococos resistentes a la meticilina (MRSA), los enterococos resistentes a la vancomicina (VRE) y los neumococos resistentes a la penicilina (PNSP). También se encontró un efecto antibacteriano contra los gonococos, causantes de la gonorrea, y las micobacterias, bacterias que pueden causar enfermedades graves como la tuberculosis en los seres humanos. Los investigadores no pudieron identificar ninguna bacteria que desarrollara resistencia al THCz en un entorno de laboratorio.
"Ahora iniciaremos también los intentos de modificar la molécula de THCz, para que pueda penetrar en la membrana celular externa de algunas bacterias multirresistentes, especialmente intratables", afirma Tanja Schneider, profesora del Instituto de Microbiología Farmacéutica de la Universidad de Bonn.
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Publicación original
Elisabeth Reithuber, Torbjörn Wixe, Kevin C. Ludwig, Anna Müller, Hanna Uvell, Fabian Grein, Anders E.G. Lindgren, Sandra Muschiol, Priyanka Nannapaneni, Anna Eriksson, Tanja Schneider, Staffan Normark, Birgitta Henriques-Normark, Fredrik Almqvist, Peter Mellroth; "THCz – Small molecules with antimicrobial activity that block cell wall lipid intermediates"; PNAS; 2021
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