Uso de células T para atacar tumores cerebrales malignos
"Aquí hemos demostrado por primera vez en un modelo experimental que una terapia celular transgénica con TCR neoantígeno específico puede ser eficaz contra los gliomas"
Médicos y científicos del Centro Alemán de Investigación Oncológica (DKFZ) y de la Facultad de Medicina de la Universidad de Heidelberg en Mannheim han probado con éxito, por primera vez, una terapia con células inmunitarias transgénicas específicas de neoantígenos para tumores cerebrales malignos utilizando un modelo experimental en ratones.
Imagen simbólica
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Las inmunoterapias celulares dirigidas específicamente a los tumores malignos se consideran un enfoque prometedor en la medicina del cáncer. Sin embargo, un requisito básico para este tipo de inmunoterapia dirigida es identificar moléculas diana que se encuentren exclusivamente en las células tumorales y sean reconocidas por el sistema inmunitario.
Los gliomas malignos son tumores cerebrales incurables que se extienden por el cerebro y no pueden eliminarse completamente mediante cirugía. "Los gliomas son muy difíciles de tratar y la falta de estructuras diana adecuadas supone un reto considerable para el desarrollo de inmunoterapias", explica Lukas Bunse, inmunólogo del DKFZ y médico del Hospital Universitario de Mannheim (UMM).
Utilizando un modelo experimental de ratón, Bunse y su equipo han demostrado ahora por primera vez que las células T transgénicas dirigidas a los neoepítopos tumorales pueden utilizarse para tratar los gliomas.
Los neoepítopos tumorales surgen como resultado de mutaciones genéticas en las células cancerosas que conducen a cambios estructurales en las proteínas producidas. Por tanto, se producen exclusivamente en las células cancerosas. Mediante un modelo de predicción, Bunse y su equipo identificaron un segmento de la proteína CIC (represor transcripcional capicúa) como una estructura objetivo prometedora para los ataques de las células T; alrededor del dos por ciento de todos los gliomas muestran una mutación recurrente en esta proteína.
Los ratones vacunados con el neoepítopo CIC desarrollaron una población de células T helper que mostró un alto nivel de activación en respuesta al péptido de la vacuna. Los investigadores utilizaron células T especialmente activas para aislar el gen del receptor de células T (TCR) responsable del reconocimiento del epítopo.
Posteriormente, transfirieron el gen del TCR aislado a las células y así pudieron cultivar grandes cantidades de células T "transgénicas" en una placa de Petri que tenían todas un TCR idéntico y altamente activo dirigido al neoepítopo CIC.
Para estudiar su eficacia, los investigadores inyectaron las células transgénicas directamente en los ventrículos cerebrales de ratones con glioma. En combinación con la radioterapia, la terapia con células T provocó el rechazo del glioma en algunos de los animales.
"Aquí hemos demostrado por primera vez en un modelo experimental que una terapia celular transgénica con TCR neoantígeno específico puede ser eficaz contra los gliomas", explicó Michael Kilian, primer autor del estudio. "Este tipo de células T transgénicas TCR neoantígeno-específicas podrían utilizarse en el futuro en pacientes con cáncer que no puedan ser tratados con células T CAR", añadió.
Las células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR), que ya han sido aprobadas para tratar a pacientes con leucemia de células B, sólo pueden atacar a los antígenos tumorales presentes en la superficie de las células cancerosas. Sin embargo, estas proteínas no suelen encontrarse exclusivamente en las células tumorales, por lo que las células T CAR podrían dañar también el tejido sano.
Por el contrario, las células T transgénicas TCR también pueden atacar a las proteínas mutadas del interior de la célula, que deben ser expuestas en la superficie celular por moléculas de presentación especiales conocidas como proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). La mayoría de las células T responden únicamente a los antígenos presentados por las moléculas MHC. Por ello, para obtener resultados que puedan trasladarse a los humanos, Lukas Bunse y su equipo necesitaron trabajar con ratones transgénicos para moléculas MHC humanas.
"Nuestro trabajo sugiere que las células T transgénicas para TCR también pueden utilizarse para tratar a pacientes con tumores cerebrales", señaló Michael Platten, jefe de la Unidad de Cooperación Clínica de Neuroinmunología e Inmunología de Tumores Cerebrales del DKFZ y Director Médico del Departamento de Neurología del Hospital Universitario de Mannheim. En colaboración con Wolfgang Wick, Director Médico del Departamento de Neurología de la Facultad de Medicina de Heidelberg, Platten y el equipo de neurooncólogos esperan utilizar enfoques comparables para perfeccionar la terapia con células T transgénicas del TCR y estudiarla en los primeros ensayos clínicos.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Michael Kilian, Mirco Friedrich, Khwab Sanghvi, Edward Green, Stefan Pusch, Daisuke Kawauchi, Martin Löwer, Jana K Sonner, Christopher Krämer, Julia Zaman, Stefanie Jung, Michael O Breckwoldt, Gerald Willimksy, Stefan B Eichmüller, Andreas von Deimling, Wolfgang Wick, Felix Sahm, Michael Platten, Lukas Bunse; "T cell receptor therapy targeting mutant capicua transcriptional repressor in experimental gliomas"; Clinical Cancer Research; 2021
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