Cómo la inflamación intestinal crónica puede causar cáncer
El gen de riesgo empeora la reparación del ADN
Las enfermedades inflamatorias intestinales crónicas (EII) son inflamaciones del tracto gastrointestinal que se manifiestan por fases y van acompañadas de deposiciones con sangre, diarrea y un grave deterioro de la calidad de vida. Los pacientes con EII presentan un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal. Esto se ve facilitado por el hecho de que el ADN de las células de la mucosa intestinal (epitelio intestinal) está dañado por los procesos inflamatorios crónicos. Cuando se daña el ADN, una célula en estado sano se protege de la acumulación de un genoma defectuoso no dividiéndose más. Sin embargo, estos mecanismos de protección se suspenden en condiciones de inflamación, lo que favorece el desarrollo del cáncer de intestino. Todavía no se entiende por qué estos mecanismos de protección se vuelven disfuncionales en caso de inflamación crónica.
Imagen microscópica de tejido intestinal inflamado; a la derecha, el mecanismo de reparación del ADN está interrumpido, lo que provoca un mayor crecimiento de los tumores.
© IKMB, Kiel University
Un equipo del Clúster de Excelencia "Medicina de Precisión en Inflamación Crónica" (PMI) ha demostrado ahora que el gen XBP1, que es un gen de riesgo para la EII, influye de forma decisiva en la manera en que una célula de la mucosa intestinal se enfrenta al daño del ADN y, por tanto, se protege contra el desarrollo del cáncer. Además, el equipo dirigido por el profesor Philip Rosenstiel y el PD Dr. Konrad Aden, del Instituto de Biología Molecular Clínica (IKMB) de la Universidad de Kiel (CAU) y del Centro Médico Universitario de Schleswig-Holstein (UKSH), en el Campus de Kiel, pudo encontrar los primeros indicios del posible mecanismo subyacente. Han publicado sus resultados en la revista científica "Gastroenterology".
El gen de riesgo empeora la reparación del ADN
En un estado sano y no alterado, el gen XBP1 codifica una proteína que asegura el equilibrio molecular en la mucosa intestinal y protege contra la inflamación. En los pacientes con EII, la pérdida de función de este gen en el intestino puede provocar una barrera alterada y una inflamación sin obstáculos. En el estudio recién publicado, el equipo de investigación de Kiel ha demostrado que el gen también podría desempeñar un papel en la aparición del cáncer de intestino. Si el gen falta en las células superficiales de la mucosa intestinal, un importante mecanismo de reparación del material genético deja de funcionar correctamente. "Si falta el gen de riesgo de EII XBP1 en las células epiteliales intestinales, se producen daños en el ADN y un aumento de la división celular. Los animales con un gen XBP1 defectuoso desarrollaron un cáncer intestinal invasivo", informó la primera autora, Lina Welz, que, como científica clínica del Cluster of Excellence PMI, realiza su investigación doctoral en el IKMB mientras completa su formación médica especializada en paralelo en el Departamento de Medicina Interna I del UKSH, Campus Kiel.
Mecanismo a través del supresor tumoral p53 y la vía de señalización mTOR
En el siguiente paso, los investigadores querían entender con precisión qué mecanismo utiliza el gen XBP1 para regular la reparación del ADN y que, por tanto, conduce al cáncer en caso de mal funcionamiento de XBP1. Los investigadores descubrieron un importante papel del ya conocido interruptor molecular p53, un llamado supresor de tumores, que protege a la célula de la degeneración maligna. p53 se considera un "guardián del genoma" y juega un papel decisivo en el control del crecimiento celular. El equipo de investigación logró demostrar que XBP1 coordina la actividad del supresor tumoral p53. También consiguieron identificar un nuevo mecanismo por el que el supresor tumoral p53 prohíbe el crecimiento incontrolado de las células epiteliales intestinales. "Nuestros resultados indican que XBP1 y p53 trabajan juntos a través de la llamada vía de señalización mTOR para evitar que una célula epitelial intestinal dañada experimente una proliferación incontrolada y, por tanto, se convierta en maligna", afirmó uno de los autores principales, el Dr. Konrad Aden, científico clínico principal del Cluster de Excelencia PMI y médico principal del Departamento de Medicina Interna I del UKSH, Campus Kiel.
Posible enfoque terapéutico
En medicina, la vía de señalización mTOR se utiliza desde hace tiempo como diana terapéutica para otras enfermedades, y podría proporcionar un nuevo acceso temprano para el tratamiento del cáncer. Los investigadores trataron ratones y sistemas celulares que presentan un mayor daño en el ADN y un gen XBP1 defectuoso con un inhibidor específico de la vía mTOR, la sustancia farmacológica Rapamicina. "En nuestros modelos, la Rapamicina redujo significativamente el aumento de la división celular y el daño resultante en el epitelio intestinal", informó Aden.
"Aunque sabemos desde hace tiempo que el cáncer puede surgir de la inflamación intestinal crónica, sólo sabemos relativamente poco sobre los procesos subyacentes. Nuestros resultados proporcionan ahora un nuevo vínculo entre la inflamación, la alteración de la división celular y la reparación del material genético", informó el autor principal, el profesor Philip Rosenstiel, director del IKMB. "Por tanto, en estudios posteriores investigaremos cómo puede utilizarse la inhibición selectiva de la vía de señalización mTOR para prevenir la inflamación intestinal y el cáncer", dijo Rosenstiel.
"Este éxito científico de un científico clínico en el clúster también demuestra la eficacia del programa de científicos clínicos en el Clúster de Excelencia PMI, que permite a los médicos realizar investigaciones en igualdad de condiciones al mismo tiempo que su formación médica especializada. La libertad para investigar creada de este modo y la buena infraestructura científica permiten que médicos clínicamente activos, como Lina Welz, alcancen logros científicos tan sobresalientes", destacó el profesor Stefan Schreiber, portavoz del PMI, director del IKMB, CAU y UKSH, y director del Departamento de Medicina Interna I del UKSH, Campus Kiel.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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