Creación de un "catálogo" detallado de productos de degradación en las células
Nuevos conocimientos sobre un mecanismo de control de calidad que elimina los productos genéticos defectuosos de las células
Las células tienen su propio control de calidad para evitar la producción y acumulación de proteínas dañinas. Este control de calidad es esencial para el correcto desarrollo embrionario en todos los mamíferos y desempeña un importante papel en tumores y enfermedades genéticas como la fibrosis quística. Un grupo de investigadores de la Universidad de Berna y la Universidad de Basilea ha hecho visibles y catalogado por primera vez los "planos" que dan lugar a proteínas defectuosas y que normalmente se reconocen y degradan rápidamente en las células. Esto permite comprender mejor este mecanismo de degradación y ayuda a desarrollar nuevos enfoques terapéuticos.
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La información de un gen está "fragmentada" en el ADN y debe ensamblarse durante la expresión del gen. Durante el proceso de empalme, los intrones (azul) son reconocidos y cortados. Tras el empalme y los procesos de maduración posteriores, el ARNm sirve de molde para la producción de proteínas. El splicing alternativo puede dar lugar a diferentes variantes de ARNm (isoformas) del mismo gen.
© UniBE / NCCR RNA & Disease
Cuando los productos salen de una fábrica, primero deben pasar por controles de calidad. Del mismo modo, cuando nuestros genes se expresan, hay varios de estos controles de calidad para garantizar que los productos finales, las proteínas fabricadas, no contengan errores y sean funcionales. En un nuevo estudio, el profesor Oliver Mühlemann y su equipo de la Universidad de Berna, en colaboración con investigadores del Biozentrum de Basilea, han obtenido nuevos conocimientos sobre un mecanismo de control de calidad que elimina los productos genéticos defectuosos de las células, asegurando la expresión sin errores de nuestros genes. Este estudio se ha publicado en la revista Genome Biology.
Control de calidad contra las proteínas defectuosas
Cada célula contiene miles de proteínas diferentes, cada una de las cuales realiza una tarea específica. Para producir una proteína concreta, un gen debe copiarse primero en una molécula de ARNm (ARN mensajero). A continuación, ésta se procesa y, en última instancia, sirve de modelo para la producción de proteínas en la fábrica de proteínas celular. "Es importante que este ARNm se produzca y procese correctamente, porque si el plano contiene errores, se produce una proteína defectuosa, lo que supone un riesgo potencial para la célula", afirma Oliver Mühlemann, del Departamento de Química, Bioquímica y Farmacia (DCBP) y del NCCR RNA & Disease. Por ello, la célula dispone de una serie de mecanismos de control de calidad para detectar y eliminar los ARNm defectuosos. Uno de estos mecanismos, conocido en la jerga técnica como decadencia de ARNm mediada por el sinsentido (NMD, por sus siglas en inglés), se dirige específicamente a los ARNm que contienen un código que indica a la fábrica de proteínas que detenga la producción de una proteína demasiado pronto, incluso antes de que la proteína se haya producido completamente.
Estos ARNm defectuosos suelen surgir durante los pasos de procesamiento a los que debe someterse un ARNm antes de que sirva como plantilla acabada para la producción de proteínas. Uno de estos pasos de procesamiento es el empalme, en el que ciertas secuencias (los intrones) se cortan del ARNm original y el ARNm restante (los exones) se empalma de nuevo. Esto se debe a que en las células humanas un gen no está presente en el ADN como una sección continua, sino que está interrumpido por segmentos de ADN que no son necesarios para la producción de una proteína.
La estructura modular de un gen permite que de un mismo gen surjan diferentes variantes de ARNm y, por tanto, también variantes de proteínas. Esto da lugar a un gran número de combinaciones y proteínas posibles, lo que es especialmente importante para la evolución de los organismos complejos. Sin embargo, este proceso también conlleva el riesgo de producir proteínas defectuosas.
Productos de degradación visibles por primera vez
En las células sanas, donde el control de calidad de la NMD está activo, es casi imposible detectar los ARNm defectuosos porque se detectan y descomponen rápidamente tras su producción. ¿Cómo determinar entonces qué ARNm son víctimas del control de calidad NMD? Eliminando los actores clave del proceso de control de calidad. Así, los ARNm mal empalmados se acumulan en las células. Pero aquí radica el siguiente reto: estos ARNm proceden del mismo gen que las variantes de ARNm "correctas" y, por tanto, son muy similares a ellas.
Con los métodos de secuenciación anteriores, era casi imposible distinguirlos. Los métodos anteriores para detectar los ARNm en las células se basaban en la secuenciación de muchos segmentos pequeños que luego se volvían a ensamblar en un todo mediante trucos bioinformáticos. Evan Karousis, del DCBP y del NCCR RNA & Disease, primer autor del estudio, explica que en el estudio actual se utilizó un nuevo método que descodifica los ARNm de la A a la Z en una sola pieza. "Esto permite asignar de forma única cada ARNm detectado a una variante de ARNm", afirma Karousis. Con estos trucos técnicos, los investigadores consiguieron por primera vez crear un catálogo casi completo de los productos de degradación del NMD en las células humanas.
Un catálogo de ARNm para seguir investigando y desarrollar nuevos enfoques terapéuticos
Esta clasificación permite estudiar las características que distinguen los productos de degradación de la NMD de los ARNm "convencionales". "Si se acumulan ciertos ARNm que se descomponen en las células sanas por el control de calidad de la NMD, esto puede contribuir al desarrollo de tumores, como es el caso del cáncer gástrico, por ejemplo", explica Oliver Mühlemann. Así que si entendemos cómo el control de calidad puede distinguir los ARNm defectuosos de los correctos, este conocimiento contribuirá de forma significativa a desarrollar nuevos enfoques terapéuticos para las enfermedades en las que el control de calidad está deteriorado".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
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