Gran avance en el tratamiento de la enfermedad celíaca
Desarrollo y pruebas clínicas de un primer fármaco eficaz
Un equipo de investigadores dirigido por el profesor Dr. Detlef Schuppan, director del Instituto de Inmunología Traslacional del Centro Médico Universitario de Maguncia, ha desarrollado un nuevo fármaco para el tratamiento de la intolerancia al gluten (enfermedad celíaca): el inhibidor de la transglutaminasa ZED1227. El fármaco se basa en un mecanismo de acción específico de la enfermedad. Hasta la fecha, la única opción de tratamiento eficaz para los afectados es una dieta estricta sin gluten. En un ensayo clínico de fase 2a, los científicos de Maguncia, junto con colegas internacionales, han demostrado que ZED1227 tiene un fuerte efecto protector sobre la mucosa del intestino delgado y mejora la inflamación, los síntomas de la enfermedad y la calidad de vida de los afectados. Esto convierte a ZED1227 en el primer fármaco para la enfermedad celíaca cuya eficacia clínica se ha demostrado.
Imagen simbólica
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"Los pacientes de la enfermedad celíaca experimentan un sufrimiento considerable debido a la necesidad permanente de tener que hacer dieta. Con el inhibidor de la transglutaminasa ZED1227, existe la esperanza de contar con una opción de tratamiento farmacológico para apoyar la dieta sin gluten, que además les proporcionará una ganancia considerable en seguridad y calidad de vida", explica el profesor Detlef Schuppan, autor principal del estudio junto con el profesor Markku Mäki (Tampere, Finlandia). El profesor Schuppan dirige la clínica ambulatoria de enfermedad celíaca y trastornos del intestino delgado del Centro Médico Universitario de Maguncia, un centro de referencia nacional e internacional para la atención de pacientes con enfermedad celíaca y trastornos complejos del intestino delgado, incluidos los pacientes con las formas resistentes a la terapia y complicadas de la enfermedad.
La celiaquía es una de las enfermedades inflamatorias más comunes del intestino delgado. Afecta a casi el 1% de la población mundial. Esta enfermedad autoinmune está causada por el consumo de gluten, la principal proteína que se encuentra en diversos cereales como el trigo, el centeno, la cebada y la espelta. La enfermedad puede causar varios síntomas, por ejemplo diarrea o dolor abdominal, pero también una variedad de síntomas fuera del intestino, incluyendo varias enfermedades autoinmunes.
La inflamación del revestimiento interno (membrana mucosa) del intestino delgado puede ser desencadenada incluso por cantidades mínimas de alimentos que contienen gluten. Con la ingestión repetida de gluten, las llamadas vellosidades, las protuberancias de la mucosa del intestino delgado, retroceden. Esto reduce la superficie de la mucosa intestinal. Como resultado, los afectados pueden absorber menos nutrientes de los alimentos. Si no se trata, la enfermedad celíaca puede provocar complicaciones graves como anemia, pérdida de masa ósea, retraso del crecimiento, infertilidad e incluso tumores en el intestino delgado.
El desarrollo del novedoso fármaco para la enfermedad celíaca ZED1227 fue financiado como proyecto faro por el Ministerio Federal de Educación e Investigación de Alemania en el marco del Grupo de Excelencia para la Intervención Inmunitaria Individualizada (Ci3).
En el estudio de eficacia publicado actualmente, los pacientes participantes se sometieron voluntariamente a una prueba diaria de gluten y a dos endoscopias. El fármaco ZED1227 se administró en forma de comprimido en tres dosis diferentes. Un cuarto grupo de pacientes recibió un placebo. El fármaco impidió la inflamación relacionada con el gluten y la atrofia de las vellosidades en cada dosis. La dosis más alta resultó ser la más eficaz. Además, los síntomas típicos de la enfermedad celíaca y la calidad de vida percibida mejoraron con cada dosis del fármaco.
Veinte centros clínicos de siete países europeos participaron en el reclutamiento de pacientes para el estudio de fase 2a. Además de Maguncia, Tampere (Finlandia) y Oslo (Noruega) trataron a la mayoría de los 160 pacientes del estudio.
"Junto con mis colaboradoras en el estudio, la Dra. Tina Friesing-Sosnik y Sibylle Neufang, estoy muy agradecido a los pacientes de nuestra clínica de celiaquía de Maguncia que se ofrecieron voluntariamente y con tanta dedicación para este estudio", subraya el profesor Schuppan.
El nuevo enfoque terapéutico con el fármaco ZED1227 se basa en las investigaciones del profesor Detlef Schuppan sobre los mecanismos específicos de la enfermedad celíaca. La enzima endógena transglutaminasa (TG2), que él descubrió como autoantígeno de la enfermedad celíaca hace más de 20 años, y que se encuentra en todo el intestino, desempeña un papel clave en la enfermedad. Los pacientes con enfermedad celíaca desarrollan autoanticuerpos contra la transglutaminasa TG2. Estos son muy elevados en la sangre de los pacientes celíacos con la enfermedad activa, una prueba que se utiliza ahora en todo el mundo para identificar a los pacientes con la enfermedad celíaca activa.
El gluten no se digiere completamente en el tracto gastrointestinal. Los fragmentos de gluten no digeridos son absorbidos por la mucosa del intestino delgado. Estos fragmentos de gluten reaccionan con la TG2 en el revestimiento intestinal. Esta reacción altera ("desamida") los fragmentos de gluten, de modo que su efecto proinflamatorio en la mucosa intestinal aumenta considerablemente. Sin embargo, esto sólo afecta a los pacientes de la enfermedad celíaca, que tienen una predisposición genética especial que permite esta reacción inflamatoria. La nueva sustancia farmacológica, la llamada "pequeña molécula" ZED1227, se desarrolló para inhibir la actividad excesiva de la enzima TG2 en la mucosa del intestino delgado y evitar así la inflamación causada por el gluten.
El fármaco fue desarrollado por los investigadores de Maguncia en colaboración con las empresas Zedira GmbH (Darmstadt) y Dr. Falk Pharma GmbH (Friburgo).
Sobre la base de los prometedores resultados del estudio de fase 2a, está previsto realizar un estudio de seguimiento de fase 2b más amplio a partir del otoño de 2021 con el grupo de pacientes especialmente cargados que no responden a la dieta sin gluten.
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Publicación original
Schuppan D, Mäki M, Lundin KEA, Isola J, Friesing-Sosnik T, Taavela J, Popp A, Koskenpato J, Langhorst J, Hovde Ø, Lähdeaho ML, Fusco S, Schumann M, Török HP, Kupcinskas J, Zopf Y, Lohse AW, Scheinin M, Kull K, Biedermann L, Byrnes V, Stallmach A, Jahnsen J, Zeitz J, Mohrbacher R, Greinwald R; CEC-3 Trial Group; "A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease"; N Engl J Med; 2021;385:35-45.
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