Células inmunitarias fuera de control
Cómo surge la hiperinflamación letal a partir de un nuevo defecto genético
Científicos del Instituto de Investigación Oncológica Infantil St. Anna, junto con sus colaboradores de Finlandia y Suecia, descubren un nuevo subtipo de enfermedad genética: la deficiencia genéticamente determinada de la proteína RhoG anula la función citotóxica normal de células inmunitarias específicas, causando la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH). Estos nuevos hallazgos pueden ayudar al diagnóstico genético de los pacientes con sospecha clínica de HLH. El estudio, publicado en la revista científica Blood, sienta las bases para profundizar en la biología de la HLH y explorar nuevos enfoques terapéuticos.
Dr. Artem Kalinichenko, Prof. Adjunto Dr. Kaan Boztug
St. Anna Kinderkrebsforschung
Como parte de un esfuerzo de colaboración internacional, los científicos del Instituto de Investigación del Cáncer Infantil St. Anna (CCRI) iluminan una nueva etiología de una enfermedad llamada linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (HLH). La HLH familiar o de origen genético, que suele aparecer en la primera infancia, es uno de los trastornos hematológicos más dramáticos. Se caracteriza por la incapacidad de las células inmunitarias específicas, concretamente los linfocitos T y las células asesinas naturales (NK), de eliminar una célula diana infectada (por ejemplo, infectada por un virus). Como consecuencia, el organismo puede segregar mensajeros biológicos (las llamadas citoquinas) que generan una activación inmunitaria masiva y una hiperinflamación en todo el cuerpo. "Si no se trata, la hiperinflamación asociada al HLH puede ser letal en poco tiempo", afirma el doctor Kaan Boztug, director científico del CCRI de Santa Ana y autor principal del estudio.
Hasta hace poco, se conocían cuatro subtipos de HLH familiar, causados por mutaciones en genes que intervienen en la regulación de las defensas inmunitarias. "Ahora descubrimos un nuevo tipo de esta enfermedad, causada por mutaciones heredadas en el gen que codifica la proteína RhoG", explica el primer autor del estudio, el doctor Artem Kalinichenko, investigador postdoctoral senior del CCRI Santa Anna y del Instituto Ludwig Boltzmann para Enfermedades Raras y No Diagnosticadas (LBI-RUD).
Los investigadores muestran cómo la deficiencia de RhoG perjudica específicamente la función citotóxica de los linfocitos T y las células NK. Esto da lugar a su activación incontrolada y, en última instancia, provoca HLH.
En particular, la deficiencia de RhoG afecta al proceso de exocitosis en células inmunitarias específicas y desactiva su capacidad de eliminación. Las células inmunitarias, como las células T y NK, utilizan la exocitosis para liberar moléculas citotóxicas que atacan y eliminan las células infectadas o tumorales. Cuando la deficiencia de RhoG anula esta función en las células inmunitarias, éstas no pueden matar a sus células objetivo como es debido. "Exploraremos con más detalle cómo afecta esto potencialmente a la propensión a desarrollar cáncer", dice el Dr. Kalinichenko.
RhoG regula la citotoxicidad de los linfocitos
En su estudio, los científicos investigaron a un bebé que desarrolló HLH grave a la edad de cuatro meses. Aunque la enfermedad estaba asociada a un deterioro de la citotoxicidad de las células T y NK, no se encontraron mutaciones en genes conocidos asociados al HLH. Un análisis genético adicional reveló mutaciones deletéreas en el gen que codifica RhoG. Mediante la ablación experimental de RhoG, los científicos confirmaron el papel hasta entonces desconocido de RhoG en la función citotóxica de los linfocitos humanos. A pesar del efecto drástico y específico sobre la función citotóxica, la deficiencia de RhoG no afecta a otras funciones de las células inmunitarias que desempeñan un papel importante en el desarrollo de la enfermedad.
"En nuestro estudio descubrimos un papel fundamental de la interacción de RhoG con una proteína de exocitosis llamada Munc13-4, esencial para el anclaje de los gránulos citotóxicos a la membrana plasmática", explica el Dr. Boztug. Este acoplamiento es un paso crítico en la exocitosis. Es necesario para la posterior fusión de las vesículas con la membrana plasmática y la liberación de los gránulos citotóxicos.
"Así pues, nuestro estudio revela que RhoG es un nuevo regulador esencial de la citotoxicidad de los linfocitos humanos y proporciona el patomecanismo molecular que subyace a esta forma de linfohistiocitosis hemofagocítica, que hasta ahora no se había registrado genéticamente", concluye el Dr. Boztug.
Proceso de detección más corto para los pacientes
Gracias a la comprensión del mecanismo molecular subyacente del HLH familiar, los investigadores esperan mejorar el pronóstico y el tratamiento de la enfermedad a largo plazo. Como consecuencia a corto plazo, la deficiencia de RhoG aquí descubierta puede ayudar a los pacientes de HLH al permitir un diagnóstico genético. "Esperamos que nuestra comprensión de los mecanismos moleculares del HLH pueda influir en el tratamiento y el pronóstico de la enfermedad", comenta el Dr. Boztug.
Este estudio es un avance emocionante que plantea nuevas e importantes cuestiones científicas. "El descubrimiento de la deficiencia de RhoG ha abierto nuevas perspectivas sobre las funciones moleculares de esta proteína y ha revelado cuestiones muy relevantes. Hemos descubierto que RhoG regula tanto el 'esqueleto celular' como la maquinaria de exocitosis. Ahora estamos muy interesados en saber cómo coordina RhoG su actividad en el espacio y en el tiempo", afirma el Dr. Kalinichenko.
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