Las células madre pluripotentes inducidas revelan las causas de las enfermedades
Mediante análisis de células individuales, los investigadores buscaron sistemáticamente correlaciones entre variantes genéticas individuales en células madre pluripotentes inducidas
Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) son adecuadas para descubrir los genes que subyacen a enfermedades genéticas complejas y también raras. Científicos del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) y del Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL), junto con socios internacionales, han estudiado las relaciones genotipo-fenotipo en las iPSC utilizando datos de aproximadamente mil donantes.
Utilizando análisis de células individuales, los investigadores del DKFZ y el EMBL buscaron sistemáticamente correlaciones entre variantes genéticas individuales en células madre pluripotentes inducidas para descubrir genes que subyacen a enfermedades genéticas complejas y raras.
© Tobias Wüstefeld / EMBL
Se han identificado decenas de miles de pequeñas variaciones genéticas (SNP, polimorfismos de un solo nucleótido) en el genoma humano que están asociadas a enfermedades específicas. Muchas de estas variantes genéticas no se encuentran en las regiones de codificación de proteínas de los genes, sino que afectan a las secciones reguladoras. Por ello, los científicos intentan averiguar si estas variantes pueden relacionarse con cambios en la actividad de determinados genes y en qué tejidos.
Normalmente, estos análisis se realizan en células sanguíneas o en biopsias de tejidos, dependiendo del tipo de enfermedad. "Sin embargo, las células madre pluripotentes podrían ser más adecuadas para este propósito en muchos casos, ya que son indiferenciadas y, por tanto, reflejan el estado ancestral de todas las células", afirma Oliver Stegle, jefe de división del Centro Alemán de Investigación del Cáncer y jefe de grupo del EMBL. "Las células madre podrían ser especialmente relevantes a la hora de buscar la causa de enfermedades que se producen en las primeras etapas del desarrollo". Las células madre pluripotentes pueden generarse en la placa de cultivo a partir de células corporales normales obtenidas, por ejemplo, de una muestra de sangre. Se denominan "células madre pluripotentes inducidas", o iPSC para abreviar, ya que no son células madre naturales.
Junto con científicos de la Universidad de Stanford y otros socios de cooperación internacional, el equipo de Oliver Stegle ha recopilado datos de la secuencia y el transcriptoma de las iPSC de unos 1000 donantes. Los investigadores examinaron sistemáticamente estos datos para identificar correlaciones entre variantes genéticas individuales y patrones de expresión alterados en las células madre. Los resultados se han publicado en la revista Nature Genetics.
Para más del 67 por ciento de todos los genes activos en las iPSC, los investigadores encontraron patrones de expresión diferenciales en función de las variantes genéticas. Muchas de estas asociaciones son novedosas y no se habían descrito antes en tipos de células somáticas. En más de 4.000 de estas asociaciones, las variantes genéticas responsables de los patrones de expresión alterados podrían estar relacionadas con enfermedades específicas. Entre ellas se encontraban, por ejemplo, variantes asociadas a enfermedades coronarias, trastornos del metabolismo de los lípidos o cánceres hereditarios.
Stegle y sus colegas también investigaron si las iPS son adecuadas para identificar los genes causantes de enfermedades genéticas raras. Utilizaron líneas iPSC de 65 pacientes que padecían diversas enfermedades raras, cuyos defectos genéticos causales ya se conocían a través de análisis anteriores. En los datos del transcriptoma de estas líneas iPSC, los científicos buscaron "valores atípicos" especialmente llamativos en el patrón de expresión. Estos análisis condujeron de forma fiable al rastreo de la base genética de la enfermedad. "Este tipo de análisis era imposible hasta ahora porque sencillamente no existían colecciones de referencia suficientemente grandes de transcriptomas de iPS", explicó Marc Jan Bonder, primer autor del estudio.
"Nos sorprendió encontrar un número tan grande de variantes genéticas asociadas a la enfermedad que ya son visibles en el patrón de expresión en el punto más temprano de la diferenciación celular, representado por las iPSC". Hasta ahora, la importancia de las iPSC para estos análisis biomédicos se había subestimado considerablemente.
En un artículo complementario, publicado en el mismo número de Nature Genetics, Stegle y sus colegas del EMBL-EBI y del Wellcome Trust Sanger Institute utilizaron más de 200 líneas de iPSC para investigar cómo las variantes genéticas afectan a la diferenciación en células neuronales.
Los científicos llevaron a cabo la secuenciación unicelular del ARN en diferentes momentos de la diferenciación de las células neuronales. Esto les permitió analizar cómo las variantes genéticas afectan a los patrones de expresión en diferentes estados celulares, incluyendo diferentes tipos de células neuronales. "El estudio demuestra el poder de la combinación de la secuenciación unicelular con las tecnologías iPSC para diseccionar el efecto de las variantes genéticas en tipos de células que de otro modo serían inaccesibles", explica Stegle.
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