El descubrimiento de los mecanismos básicos de auto-renovación y diferenciación de las células madre intestinales promete nuevos enfoques para tratar las enfermedades
El intestino desempeña un papel central en la regulación del metabolismo del cuerpo y su disfunción se asocia con una variedad de enfermedades, como la obesidad, la diabetes, la colitis y el cáncer colorrectal que afectan a millones de personas en todo el mundo. Tratar la disfunción endocrina en una etapa temprana estimulando la formación de células enterocrinas específicas a partir de células madre intestinales podría ser un enfoque regenerativo prometedor para el tratamiento de la diabetes. Sin embargo, para ello es fundamental comprender en detalle la jerarquía del linaje de las células madre intestinales y las señales que regulan el reclutamiento de los diferentes tipos de células intestinales.
Sección intestinal obtenida de una línea del ratón de un reportero. La activación de la vía de señalización Wnt/PCP (mostrada en verde) en las células madre intestinales prepara su destino hacia el linaje Paneth y enteroendocrino.
Helmholtz Zentrum München
Heiko Lickert y su grupo de investigación han aceptado este desafío. Lickert es director del Instituto de Investigación de Diabetes y Regeneración en Helmholtz Zentrum München, profesor de biología de células beta en la Universidad Técnica de Munich (TUM) y miembro del Centro Alemán de Investigación de la Diabetes (DZD). A continuación, Lickert y la primera autora Anika Böttcher hablan de su último trabajo sobre los mecanismos básicos de la función de las células madre intestinales publicado en Nature Cell Biology.
¿Por qué el intestino es tan importante para la investigación de la salud?
Heiko Lickert: Como el sistema digestivo y endocrino más grande del cuerpo, el intestino es fundamental para la regulación de la energía y la homeostasis de la glucosa. Las funciones intestinales son llevadas a cabo por células especializadas que se generan y renuevan constantemente cada 3-4 días a partir de las células madre intestinales. Por ejemplo, las denominadas células enteroendocrinas producen más de 20 tipos diferentes de hormonas que envían señales al cerebro y al páncreas para regular, por ejemplo, el apetito, la ingesta de alimentos, el vaciado gástrico y la secreción de insulina de las células beta pancreáticas. Otra importante función intestinal la ejercen las llamadas células panetarias que producen defensas y protegen contra los patógenos invasores. Por consiguiente, no es sorprendente que la disfunción intestinal se asocie a diversas enfermedades, como la inflamación crónica, el cáncer colorrectal y la diabetes, que afectan a millones de personas en todo el mundo.
¿Cuáles fueron los hallazgos más importantes de su última investigación sobre las células madre intestinales?
Anika Böttcher: Mejoramos nuestra comprensión de cómo las células madre intestinales se renuevan constantemente y dan lugar a tipos de células especializadas con una resolución unicelular sin precedentes. Por lo tanto, ahora somos capaces de describir las poblaciones potenciales de progenitores para cada célula intestinal y hemos demostrado que para cada linaje las células madre intestinales dan lugar a progenitores unipotentes de linaje. Además, hemos identificado una vía de señales de nicho de células madre intestinales específicas (llamada vía de polaridad de células Wnt/planares) que regula la autorrenovación de las células madre intestinales y las decisiones de linaje. Esto es muy importante, ya que sabemos que las células madre intestinales pueden renovarse indefinidamente y mantener la función intestinal y la barrera tisular. Son 6 metros de epitelio y más de 100 millones de células generadas cada día en los humanos! Además, estas células se diferencian en cada tipo de célula. El riesgo de que este proceso de auto-renovación o de especificación de linaje fracase y resulte en una enfermedad crónica es, por lo tanto, bastante alto.
Usando un término más técnico, fuimos capaces de delinear un detallado árbol de linaje de células madre intestinales e identificamos nuevas señales de nicho. Para obtener esos resultados innovadores, integramos el etiquetado de linajes de linajes intestinales raros, resueltos en el tiempo, utilizando diferentes líneas de ratones informantes con análisis de expresión génica de una sola célula a nivel de todo el genoma y con objetivos específicos para diseccionar las decisiones de linaje de las células madre intestinales. Junto con el equipo de biólogos computacionales de Fabian Theis en Helmholtz Munich y la TUM, hicimos un perfil de 60.000 células intestinales. Para analizar este conjunto de datos, aprovechamos las técnicas de aprendizaje de máquinas recientemente desarrolladas para identificar automáticamente los linajes ramificados y los factores clave que contribuyen en el espacio de expresión genética. Los hallazgos son ampliamente aplicables y son igualmente importantes para el cáncer, la inflamación y la colitis, así como la obesidad y la diabetes.
¿Cómo puede este nuevo conocimiento ser traducido a enfoques terapéuticos?
Heiko Lickert: Este estudio desafía los paradigmas actuales y avanzamos en nuestra comprensión de la autorrenovación de las células madre intestinales, la heterogeneidad y el reclutamiento de linajes. Podemos usar este conocimiento básico para mapear lo que sucede con la asignación y diferenciación de linaje de células madre intestinales durante la enfermedad crónica. Los conocimientos obtenidos nos permitirán desarrollar terapias específicas para estas enfermedades dirigiéndonos a los progenitores de los linajes, por ejemplo, para regenerar la formación de células específicas que se pierden durante la progresión de la enfermedad o para identificar y erradicar las células madre del cáncer intestinal. Específicamente, en nuestro instituto, centraremos nuestros esfuerzos en la diabetes.
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