¿Intervención contra el envejecimiento?
¿Es una droga para la diabetes la nueva droga milagrosa para prolongar la vida e incluso retrasar las enfermedades asociadas al envejecimiento?
Si bien la gente hoy en día está envejeciendo cada vez más, también están aumentando las enfermedades asociadas a la edad (por ejemplo, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, la demencia y la diabetes). Llegar a una edad avanzada sin dejar de estar sano es de gran prioridad. Recientemente, la droga metformina, que se ha utilizado durante decenios para tratar a los pacientes que sufren de diabetes de tipo 2, se vinculó a la reducción del riesgo de desarrollo de cáncer y demostró su potencial para aliviar las enfermedades cardiovasculares en los seres humanos. Además, recientemente se ha demostrado un efecto de prolongación de la vida de la metformina en ratones, moscas y gusanos. Entonces, ¿esto hace que la metformina sea la nueva droga milagrosa para prolongar la vida e incluso retrasar las enfermedades asociadas al envejecimiento?
Los investigadores del Instituto Leibniz sobre el Envejecimiento - Instituto Fritz Lipmann (FLI) en Jena, Alemania, han descubierto que el tratamiento con Metformina acorta la vida del antiguo nematodo C. elegans. El mismo régimen de metformina que prolonga la vida de los animales jóvenes era altamente tóxico en los gusanos viejos al inducir cambios metabólicos perjudiciales.
Maria Ermolaeva / FLI
La primera prueba clínica de un potencial efecto de prolongación de la vida de la metformina en humanos ancianos sin diabetes ha sido iniciada por la Federación Americana para la Investigación del Envejecimiento (AFAR). Sin embargo, aún no se han investigado los efectos a largo plazo de la metformina en una cohorte no diabética de diferente edad. Los investigadores del Instituto Leibniz sobre el Envejecimiento - Instituto Fritz Lipmann (FLI) en Jena, y sus colegas de la Universidad Friedrich Schiller de Jena (FSU), Alemania, han abordado ahora estas cuestiones. Utilizaron el nematodo C. elegans y las células primarias humanas para investigar en detalle la respuesta metabólica de organismos jóvenes y viejos no diabéticos al tratamiento con metformina. El estudio actual se ha publicado ahora en la revista Nature Metabolism.
¿Metformina - terapia contra el envejecimiento?
La metformina afecta a los niveles de glucosa en la sangre al aumentar el efecto de la propia insulina del cuerpo, y es actualmente el medicamento más frecuentemente prescrito para la diabetes tipo 2. La diabetes de tipo 2 es una enfermedad relacionada con el envejecimiento, y muchos pacientes comienzan el tratamiento con metformina a una edad avanzada. Sobre la base del aumento de la supervivencia y la reducción de la prevalencia de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento en los pacientes de diabetes sometidos a tratamiento con metformina, se propuso que los beneficios de la metformina en cuanto a la longevidad se extendieran a las personas mayores metabólicamente sanas.
"Al descubrir el efecto de prolongación de la vida de la metformina en gusanos y ratones metabólicamente sanos, surgió un verdadero bombo publicitario sobre esta droga para la diabetes como posible medicina milagrosa contra el envejecimiento", dice la Dra. Maria Ermolaeva, jefa del grupo de investigación junior "Tolerancia al estrés y homeostasis" de la FLI. Su grupo utiliza el nematodo C. elegans, así como cultivos de células de mamíferos y el pez asesino turquesa de corta duración para identificar los cambios en el metabolismo y las respuestas al estrés durante el envejecimiento.
El tratamiento con metformina acorta la vida de los organismos viejos
"En nuestro estudio actual pudimos descubrir importantes limitaciones para el uso de la metformina como medicina para la longevidad", dice la Dra. Ermolaeva. En contraste con los efectos positivos de longevidad en organismos jóvenes que recibieron metformina, la vida útil se acorta a través de la ingesta de metformina a una edad más avanzada. "Estudios previos que proporcionaron evidencia de una mayor longevidad por la metformina generalmente examinaron animales tratados con metformina desde el adulto joven o la edad media hasta el final de la vida. Por el contrario, hemos observado ventanas de tratamiento que abarcan toda la vida, o que se limitan a la vida temprana o a la vida tardía". El estudio también utilizó un modelo de cultivo de células humanas de envejecimiento replicativo para evaluar las respuestas humanas a la metformina a nivel celular y compararlas con las respuestas del organismo de los gusanos.
Los beneficios de la longevidad de la metformina se invierten con la edad
El equipo de investigación dirigido por la Dra. Ermolaeva encontró que el mismo tratamiento de metformina que prolongaba la vida cuando se trataba a los gusanos C. eleg ans a una edad temprana, era altamente tóxico cuando se trataba a animales de edad avanzada. Hasta el 80% de la población tratada a edad avanzada fue eliminada por la metformina dentro de las primeras 24 horas de tratamiento. Consistentemente, las células primarias humanas demostraron una disminución progresiva de la tolerancia a la metformina a medida que se acercaban a la senescencia replicativa. Los investigadores pudieron relacionar este fenotipo perjudicial con la reducida capacidad de las células viejas y los nematodos viejos para adaptarse a los estresantes metabólicos como la metformina. En esas circunstancias, la misma dosis de la droga que aumentaba la longevidad de los organismos jóvenes tratados al desencadenar respuestas de estrés adaptativo era perjudicial en los animales tratados en la vejez, que no podían activar esas señales protectoras.
La rapamicina alivia la toxicidad de la metformina
Mediante el análisis del metabolismo de los proteomas y los lípidos, el equipo demostró que el tratamiento con metformina iniciado a una edad avanzada induce una cascada de fallos metabólicos que culminan en un declive mitocondrial letal, agotamiento del ATP y, en última instancia, en la muerte celular. Curiosamente, el efecto tóxico de la metformina en animales viejos se redujo mediante la administración simultánea de rapamicina, un fármaco inmunosupresor que, según los autores, estabiliza los niveles de ATP en las células tratadas con metformina, lo que constituye una posibilidad de aliviar la toxicidad de la metformina en organismos viejos y de avanzar en la idea de la metformina como fármaco antienvejecimiento.
"Nuestro estudio, realizado en C. eleg ans y en fibroblastos primarios humanos muestra que hay una disminución relacionada con la edad en la tolerancia a la metformina, que en la vida posterior conduce a la toxicidad de todas las dosis de metformina probadas. Esto muestra los posibles riesgos de seguridad de la administración tardía de metformina a personas sin diabetes", explica Ermolaeva. "Nuestros datos plantean serias dudas sobre la idoneidad de la metformina como fármaco antienvejecimiento para personas mayores sin diabetes", dice la Dra. Ermolaeva sobre los resultados.
Este trabajo relaciona la reversión de los beneficios de la metformina en la edad avanzada con una disminución de las actividades metabólicas clave (mitocondrias, glicólisis, renovación de lípidos) en animales viejos, describiendo el mecanismo molecular y genético único de los efectos adversos de la metformina específicos de la edad. Subraya la importancia emergente de los enfoques personalizados de los tratamientos de longevidad y justifica la realización de más estudios detallados en mamíferos para investigar la idoneidad de la metformina como intervención para promover un envejecimiento saludable en los seres humanos no diabéticos.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Lilia Espada, Alexander Dakhovnik, Prerana Chaudhari, Asya Martirosyan, Laura Miek, Tetiana Poliezhaieva, Yvonne Schaub, Ashish Nair, Nadia Döring, Norman Rahnis, Oliver Werz, Andreas Koeberle, Joanna Kirkpatrick, Alessandro Ori & Maria A. Ermolaeva; "Loss of metabolic plasticity underlies metformin toxicity in aged Caenorhabditis elegans"; Nature Metabolism; 2020
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