Gotas de proteína inesperadamente potentes
Los investigadores descubren un nuevo mecanismo patológico de enfermedades hereditarias en los condensados celulares
Las repeticiones de los bloques de construcción individuales dentro de las proteínas son la causa de muchas enfermedades hereditarias, pero todavía se desconoce en gran medida cómo dichas repeticiones causan realmente la enfermedad. Los investigadores de Berlín investigaron cómo las elongaciones repetidas conducen a la enfermedad sin polidactilia, y han encontrado que las fuerzas de atracción entre las proteínas mutadas hacen que cambien su comportamiento en finas gotas en la célula. Este modo de acción podría explicar muchas otras enfermedades hereditarias.
Imagen microscópica de los núcleos celulares de las células cultivadas. Los condensados de HOXD13 están etiquetados en rojo. El ADN está teñido de azul.
© MPI f. Molecular Genetics/ Shaon Basu
Cinco dedos en cada mano, cinco dedos en cada pie - toda la simetría de nuestro cuerpo está controlada por los genes HOX durante el desarrollo. Este grupo de genes es de fundamental importancia para la estructura del embrión en desarrollo a lo largo de los ejes del cuerpo.
Un defecto en el gen HOXD13 puede, por ejemplo, dar lugar a un exceso de dedos y a la fusión de éstos, un trastorno del desarrollo conocido como sinpolidactilia (en griego: syn "juntos", polys "muchos" y dáktylos "dedo"). Los procesos moleculares que conducen a la enfermedad eran desconocidos hasta ahora.
Un equipo dirigido por Denes Hnisz y Daniel Ibrahim en el Instituto Max Planck de Genética Molecular de Berlín ha descubierto que la mutación conduce a la producción de proteínas con propiedades químicas alteradas. Las proteínas HOXD13 forman minúsculas gotas llamadas condensados junto con otras moléculas, pero la composición de las gotas se altera y, como resultado, las funciones reguladoras de la proteína se ven afectadas. Este cambio genético en la composición del condensado podría ser un nuevo mecanismo subyacente a las enfermedades hereditarias, según informa el equipo de científicos en la revista científica Cell.
Las gotas de proteína derrotan el azar
Pero, ¿por qué las proteínas se acumulan en las gotitas? "En un aliño de ensalada, el vinagre forma pequeñas gotitas en el aceite, y de manera similar ciertas moléculas en la célula se combinan para formar gotitas proteínicas, llamadas condensados", dice Denes Hnisz, uno de los autores principales del estudio. Debido a sus propiedades químicas, las moléculas se atraen entre sí y se separan de su entorno.
El fenómeno se produce por razones prácticas, dice Hnisz. "Para leer un solo gen, la célula necesita de 300 a 500 proteínas. Si esta gigantesca maquinaria tuviera que ensamblarse en el momento y lugar adecuados por pura casualidad, tardaría unos 10.000 millones de años, en otras palabras, para siempre". Por eso la célula agrupa las moléculas clave que necesita para tareas específicas en pequeños paquetes parecidos a gotas.
Las fuerzas atractivas determinan la composición de las gotas
Las moléculas como las proteínas HOX están compuestas por diferentes segmentos, algunos de los cuales tienen una estructura tridimensional relativamente rígida, mientras que otros, llamados "regiones intrínsecamente desordenadas", son blandos y flexibles. "Estas colas moleculares cuelgan de las proteínas como fideos cocidos", dice Hnisz. "Creemos que son cruciales para la formación de condensados celulares".
El HOXD13 tiene una cola que contiene un gran número de aminoácidos de alanina en una fila. "En los pacientes con sinpolidactilia, la cola de alanina se expande a partir de una secuencia sana de 15 residuos en al menos otros 7 residuos", dice el biólogo del desarrollo Daniel Ibrahim, que se especializa en malformaciones esqueléticas inducidas genéticamente. Las mutaciones de HOXD13 en la sinpolidactilia fueron notificadas por primera vez por el genetista Stefan Mundlos en 1996 y que actualmente trabaja en el MPIMG, pero los mecanismos moleculares subyacentes a la enfermedad seguían siendo un misterio.
Las moléculas alteradas tienen un comportamiento diferente
Para investigar cómo las extensiones de la cola de HOXD13 afectan a la función de la proteína, Shaon Basu, uno de los dos autores principales del estudio, primero mezcló moléculas de HOXD13 de diferentes longitudes con otras proteínas necesarias para su función. La proteína modificada desplazó a los socios de unión de las gotas - cuanto más larga es la cola, más pronunciado es el efecto. Los investigadores demostraron este comportamiento en las células usando microscopía de alta resolución, trabajando con colegas de la Universidad Libre de Berlín.
Pero, ¿la composición alterada de los condensados celulares afecta la función de HOXD13? "Examinamos embriones de ratones con un gen HOXD13 extendido, que se desarrollan sin polidactilia al igual que los pacientes humanos", dice Ibrahim. En estos embriones, las gotas de condensado en las células de los brotes de las extremidades en desarrollo tenían una composición diferente a la de los ratones sin la modificación genética. Las yemas de los miembros poseían menos células interdigitales que suelen ocupar el espacio entre los dedos y que desaparecen más tarde. "Podría ser posible alterar la composición de los condensados mutantes con compuestos químicos - como una droga", dice Basu. "Creo que existe una posibilidad real y fascinante de que podamos eliminar la patogénesis arreglando el mecanismo de la enfermedad algún día".
Mecanismos pertinentes para otras enfermedades
La HOXD13 no es la única proteína que tiene una cola de moléculas que influye en su comportamiento en los condensados y en su función. El biólogo computacional Sebastian D. Mackowiak, que es el autor principal del estudio junto con Shaon Basu, analizó otras 1.500 proteínas reguladoras de genes humanos con colas moleculares y fue capaz de identificar siete tipos de colas con diferentes propiedades químicas. Alrededor de 300 proteínas reguladoras de genes, como HOXD13, tienen un alto contenido de alanina en sus colas. Los investigadores alteraron entonces el número de residuos de alanina de algunas de estas proteínas y descubrieron que las modificaciones provocaban alteraciones en la composición del condensado y el impedimento de las funciones de la proteína en la célula.
El trabajo es un triunfo para Hnisz y sus colegas. Los condensados en forma de pequeñas bolas celulares fueron descritos por primera vez por los microscopistas hace décadas, pero hasta hace poco su significado funcional fue dudado por muchos. "Ya no se puede negar el hecho de que los condensados están directamente relacionados con el desarrollo de una enfermedad", dice Hnisz. "Es absolutamente plausible que muchas otras enfermedades también sean causadas por la composición alterada de los condensados celulares".
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Más noticias del departamento ciencias
Reciba la industria de las ciencias biológicas en su bandeja de entrada
No se pierda nada a partir de ahora: Nuestro boletín electrónico de biotecnología, productos farmacéuticos y ciencias de la vida le pone al día todos los martes y jueves. Las últimas noticias del sector, los productos más destacados y las innovaciones, de forma compacta y fácil de entender en su bandeja de entrada. Investigado por nosotros para que usted no tenga que hacerlo.
