Trituradores de proteínas celulares para la lucha contra el cáncer
Cómo se puede utilizar un mecanismo celular para otros fines
Un equipo internacional de investigadores dirigido por las Universidades de Bonn y Ulm ha investigado cómo la propia "trituradora de proteínas" de una célula puede ser programada específicamente para luchar contra el cáncer. Los investigadores pudieron demostrar la degradación de las proteínas que son demasiado activas en el cáncer de mama, por ejemplo.
Hay que llevar a cabo numerosos pasos de síntesis hasta que se produzca una molécula de PROTAC (en el fondo). El Prof. Dr. Michael Gütschow (izquierda) y Christian Steinebach (derecha) del Instituto Farmacéutico de la Universidad de Bonn discutiendo los datos
© Barbara Frommann/Uni Bonn
Las células producen continuamente proteínas para poder llevar a cabo sus tareas en el cuerpo. A las moléculas de proteína que ya no se necesitan se les da una especie de "pegatina de eliminación". Todas las proteínas con dicha etiqueta son luego trituradas y recicladas por la propia trituradora de la célula, el proteasoma.
Durante algunos años, los investigadores han tratado de aprovechar este mecanismo de forma selectiva en la lucha contra enfermedades como el cáncer. Después de todo, las células tumorales también requieren ciertas proteínas. Si fuera posible colocarles una etiqueta de eliminación, inevitablemente serían trituradas por la proteasoma, lo que inhibiría el crecimiento de la célula cancerosa.
Este enfoque ya ha demostrado su eficacia en el tubo de ensayo. Aquí, los científicos utilizan los llamados PROTAC (la abreviatura significa "proteólisis que apunta a las quimeras"). "Sin embargo, la producción de estas sustancias es muy complicada", explica el Prof. Dr. Michael Gütschow del Instituto Farmacéutico de la Universidad de Bonn. "Hemos investigado qué estrategias son prometedoras en este sentido y cómo los PROTACs particularmente eficaces pueden ser personalizados, por así decirlo."
Híbridos moleculares
Los PROTACs son híbridos moleculares: Consisten tanto en una parte molecular que se acopla a la proteína del cáncer, como en una estructura que puede unirse a las enzimas de etiquetado. Ambas unidades están conectadas por una especie de brazo. Así, los PROTACs reúnen la proteína objetivo y la máquina de etiquetado, asegurando así que la proteína dañina reciba una etiqueta de desecho.
"Hemos sintetizado muchas moléculas, entre otras cosas para averiguar qué estructura y longitud debe tener el brazo para etiquetar la proteína de la manera más eficaz posible", explica Christian Steinebach del Instituto Farmacéutico de la Universidad de Bonn. Además, los investigadores optimizaron otro aspecto de los PROTAC. Cada célula tiene docenas de diferentes enzimas de etiquetado llamadas ligasas de ubiquitina. No todas ellas funcionan igual de bien con cada proteína. "Por lo tanto, hemos producido y probado diferentes PROTACs para diferentes ligasas", dice el Dr. Jan Krönke del Centro Médico de la Universidad de Ulm.
Las sustancias activas desarrolladas se dirigen a una proteína que asegura que las células cancerosas puedan multiplicarse mejor. Los PROTACs ahora hacen que la propia trituradora de la célula destruya la proteína. "En experimentos con cultivos celulares, pudimos demostrar que nuestros PROTACs reducen significativamente la concentración celular de esta proteína y suprimen eficazmente el crecimiento de las células cancerosas", explica el Dr. Krönke. "Las sustancias ahora nos permiten estudiar las proteínas que son importantes para el tumor con más detalle."
Las universidades de Bonn y Ulm están entre las instituciones líderes en Alemania en el joven campo de la investigación de PROTAC. "Nuestro estudio muestra de forma prototípica qué técnicas pueden utilizarse para producir y optimizar específicamente estas sustancias activas", dice Gütschow. Hay un gran interés en tales estrategias, ya que los PROTAC son considerados como un importante faro de esperanza para el tratamiento de enfermedades graves.
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Publicación original
Christian Steinebach, Yuen Lam Dora Ng, Izidor Sosič, Chih-Shia Lee, Sirui Chen, Stefanie Lindner, Lan Phuong Vu, Aleša Bricelj, Reza Haschemi, Marius Monschke, Elisabeth Steinwarz, Karl G. Wagner, Gerd Bendas, Ji Luo, Michael Gütschow und Jan Krönke; "Systematic exploration of different E3 ubiquitin ligases: an approach towards potent and selective CDK6 degraders"; Chemical Science; 2020
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