Una bacteria intestinal común secreta un carcinógeno
Mutaciones encontradas en cáncer pueden ser causadas por una bacteria que se encuentra en el colon de muchas personas. Esto es lo que han demostrado un grupo de investigadores del Hubrecht Institute (KNAW) y del Princess Máxima Center en Utrecht (Países Bajos). Usando versiones en miniatura de tejido intestinal generados en el laboratorio, expuestos a una cepa específica de Escherichia coli, los investigadores descubrieron que esta bacteria induce un patrón de mutaciones en el ADN de células humanas. Este patrón también se encontró en el ADN de pacientes con cáncer de colon, lo que implica que estas mutaciones fueron causadas por estas bacterias "dañinas". Es la primera vez que los investigadores establecen una conexión directa entre los microorganismos que viven en nuestro cuerpo y alteraciones genéticas que promueven el desarrollo del cáncer. Este descubrimiento podría llevar a la prevención del cáncer de colon a través de la erradicación de estas bacterias dañinas. Los resultados de esta investigación han sido publicados el 27 de febrero en la revista Nature.
Nuestro cuerpo contiene más bacterias que células humanas. La mayoría de estas bacterias contribuyen a la salud de nuestro organismo, aunque algunas pueden causar enfermedades. Entre las potencialmente dañinas se encuentran algunas cepas de la bacteria intestinal mejor conocida: Escherichia coli. Esta cepa de E. coli es "genotóxica": produce una molécula, llamada "colibactina", que puede dañar el ADN de células humanas. Por esta razón, durante un largo periodo de tiempo se sospechaba que estas E. coli genotóxicas, habitantes del tracto intestinal en 1 de cada 5 adultos, podrían ser dañinas para el organismo humano. "Algunos de los probióticos que se encuentran ahora mismo en el mercado contienen cepas de E. coli genotóxicas, y algunas de ellas están siendo testadas en ensayos clínicos en este momento" explica Hans Clevers (Hubrecht Insitute). "Estas cepas deberían ser re-evaluadas críticamente en el laboratorio. Aunque puedan mejorar algunos trastornos de la salud de forma temporal, podrían conducir al desarrollo de cáncer décadas después del tratamiento".
Daño genético en el plato de cultivo
Las mutaciones que ocurren en células cancerosas causan que estas se multipliquen generando un tumor. La exposición a agentes mutágenicos como rayos UV o el tabaco puede causar directamente daño en el ADN, incrementando las posibilidades de que células a priori normales se transformen en cancerosas. Pero hasta ahora, no se sabía si las bacterias intestinales podían inducir mutaciones en células humanas a través de su habilidad para dañar el ADN.
Un equipo de tres estudiantes de doctorado de los grupos de investigación liderados por Hans Clevers (Hubrecht Institute) y Ruben van Boxtel (Princess Máxima Center) se propusieron identificar los efectos negativos de la toxina colibactina en ADN humano. Para ello, utilizaron versiones en miniatura de tejido intestinal humano cultivado en el laboratorio, llamados organoides, un modelo previamente desarrollado en el grupo de Hans Clevers. El equipo estableció un método para exponer organoides de tejido intestinal sano humano a la bacteria E. coli genotóxica. Después de cinco meses de exposición, secuenciaron el ADN de las células humanas y estudiaron el número y tipo de mutaciones causadas por la bacteria.
Una huella reveladora
Cada proceso o agente dañino para el ADN deja impreso un patrón específico de mutaciones, llamado firma mutacional. Algunos agentes cancerígenos ya han sido asociados con estos patrones, incluyendo el tabaco y los rayos UV. La presencia de estos patrones en el ADN de un cáncer puede revelar qué mutágenos han actuado en el tumor, y por tanto podrían ser la causa de su inicio. "Estos patrones pueden tener un gran valor a la hora de detectar las causas del cáncer e incluso directamente determinar qué estrategia seguir para su tratamiento" explica Ruben van Boxtel. "Hemos identificado estas firmas mutacionales en diferentes tipos de cáncer, también en cáncer pediátrico. En este caso nos preguntamos si las bacterias genotóxicas también podrían dejar su huella única en el ADN".
"Recuerdo el revuelo que se causó la primera vez que las firmas mutacionales aparecieron en la pantalla del ordenador" dice Axel Rosendahl Huber, "esperábamos tener indicaciones de algúna firma mutacional derivado de nuestros experimentos, pero los resultados fueron muchos más claros que en ningún otro caso que hubiéramos analizado antes."
Resolviendo el rompecabezas
Las bacterias genotóxicas causaron simultáneamente dos firmas mutacionales en el ADN de los organoides: el cambio de una A por cualquiera de las otras 4 letras que forman el código del ADN, y la pérdida de una A en segmentos del ADN compuesto por cadenas de A. En ambos casos, todas estas mutaciones se caracterizan por tener otra A, distanciada 3 o 4 bases del lugar donde se produjo la mutación.
El equipo se preguntaba si usando la información aportada por estor experimentos podrían aprender algo del mecanismo por el cuál la colibactina causa las mutaciones en el ADN. "Cuando estábamos en una de las últimas etapas de nuestra investigación, se identificó la estructura química de la colibactina", dice Cayetano Pleguezuelos Manzano. Esta estructura reveló que la colibactina podía unirse a dos A al mismo tiempo, bloqueando unidas las dos cadenas del ADN. "Al observar esta estructura, las piezas del puzle encajaron perfectamente. Los patrones mutacionales que observábamos en nuestros experimentos podían ser perfectamente explicados teniendo en cuenta la estructura molecular de la colibactina".
De los organoides al paciente
Una vez establecido la firma mutacional de la E. coli genotóxica, los investigadores buscaron indicios de la presencia de estos en el ADN de pacientes de cáncer. Tras analizar las mutaciones de más de 5.000 muestras, procedentes de más de una docena de tipos de cáncer. Entre ellos, un tipo de cáncer sobresalió: "Más del 5% de los pacientes con cáncer colorectal analizados mostraron niveles altos de la presencia de esta firma mutacional, estando presente en menos del 0,1% de todos los otros tipos de cáncer" detalla Jens Puschhof, "Imagina lo que supone estudiar la firma mutacional de una bacteria de intestinal durante meses in vitro, y encontrar el mismo patrón en el ADN de paciente". Además, solo otros casos particulares de canceres de cavidad oral o en la vejiga, donde también es conocida la presencia de esta bacteria, presentaban niveles elevados de esta firma mutacional. "Se conoce que E. coli puede colonizar estos órganos, y ahora estamos dispuestos a explorar su capacidad para producir mutaciones allí también. Para ello, las firmas mutacionales que hemos definido nos serán de gran utilidad".
Una alerta temprana
Este estudio podría tener implicaciones directas para la salud. Investigaciones previas han establecido que estas cepas genotóxicas de E. coli podrían estar presentes en el 10-20% de la población. Esto implica que la detección temprana de la bacteria junto con el desarrollo de medidas para su erradicación podría ayudar al diagnóstico temprano de la enfermedad, e incluso evitar que el desarrollo del tumor.
Publicación original
Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Jens Puschhof, Axel Rosendahl Huber, Arne van Hoeck, Henry Wood, Jason Nomburg, Carino Gurjao, Freek Manders, Guillaume Dalmasso, Paul Stege, Fernanda Paganelli, Maarten H. Geurts, Joep Beumer, Tet al.; "A mutational signature in human colorectal cancer induced by genotoxic pks+ E. coli.; "Nature 2020.
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