El EMBL revoluciona la transposasa Bella durmiente
Nuevas posibilidades para los tratamientos genéticos
Los científicos del EMBL han desarrollado una nueva variante de la transposasa Bella durmiente que ha mejorado radicalmente las características bioquímicas, incluidos el aumento de la estabilidad y las propiedades intrínsecas de penetración celular. Esta transposasa se puede utilizar para ingeniería del genoma de células madre y células T terapéuticas. Como tal, su uso es extremadamente valioso para la medicina regenerativa y la inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. En el futuro, los procedimientos subyacentes de la ingeniería del genoma también reducirán los costes y mejorarán la seguridad de las modificaciones del genoma.
EMBL spins the Sleeping Beauty transposase
Scienseed
El equipo, compuesto por investigadores del Laboratorio de Biología Molecular Europeo (EMBL), la Universitätsklinikum Würzburg y el Paul-Ehrlich-Institut, lograron diseñar una nueva variante de la transposasa Bella durmiente con propiedades bioquímicas notablemente mejoradas, lo que permite el uso directo de la proteína transposasa para modificaciones del genoma. «La proteína que hemos desarrollado puede aplicarse en células de mamíferos y permanecer totalmente funcional, lo que permite realizar modificaciones eficientes y estables del genoma en las células diana como se desee» explica Orsolya Barabas dirigente del grupo en EMBL Heidelberg.
La aplicación y la ingeniería genética eficiente se pueden utilizar con diferentes tipos de células, como las células madre humanas y los linfocitos T. Estos últimos se pueden modificar genéticamente para producir un receptor de antígenos quiméricos (CAR, por sus siglas en inglés), con el objetivo de utilizarlo en inmunoterapia para el tratamiento del cáncer. El nuevo tipo de transposasa Bella durmiente desarrollado por los investigadores no solo permite una emisión directa de proteínas, sino que también penetra las células de manera autónoma. Esta última característica no estaba planeada para la nueva variante y fue descubierta cuando se estudió en acción. Fue una grata sorpresa, ya que es el primero de su tipo con estas características. «Todas estas características abren nuevos caminos para la producción de células CAR-T y otros tratamientos genéticos», explica Irma Querques, estudiante de doctorado en el EMBL y autora principal del documento. Como tal, se trata de un gran avance en comparación con otras variantes existentes de la transposasa Bella durmiente.
Bella durmiente
El sistema de transposón Bella durmiente consiste en una transposasa y un transposón que insertan secuencias de ADN específicas en el genoma de los animales.
La transposasa puede codificarse dentro del transposón o suministrarse por otra fuente; en este caso, el transposón se convierte en un elemento no autónomo. Los transposones no autónomos son más útiles como herramientas genéticas, ya que, tras la inserción, no pueden continuar escindiéndose y reinsertándose independientemente. Todos los ADN de transposones identificados en el genoma humano y otros genomas de mamíferos son no autónomos ya que, incluso aunque contengan genes de transposasa, no son funcionales y son incapaces de generar una transposasa que pueda movilizar el transposón.
La transposasa Bella durmiente fue reactivada a partir de las copias inactivas en los genomas de pez por Zoltan Ivics y sus compañeros en 1997, lo que creó la primera herramienta de transposón que funcionó eficazmente en las células de vertebrados. Desde entonces, se ha utilizado para diferentes aplicaciones en genética, como el tratamiento genético.
Aplicación directa
Mientras que los investigadores del EMBL se centran generalmente en la investigación fundamental, estos resultados conducen a una aplicación médica directa. Michael Hudecek, de la Universitätsklinikum Würzburg, destaca la importancia de los resultados y comenta: «La nueva transposasa, así como los nuevos procedimientos de la ingeniería del genoma que hemos desarrollado, tendrán un uso directo en la ingeniería celular terapéutica. Ya en el primer estudio hemos podido demostrar la utilidad de nuestro método para la producción de células CAR-T y su eficacia en un modelo de ratón.» Ahora, Hudecek y sus compañeros continuarán investigando sobre la transposasa para su uso en pacientes humanos.
«Además, nuestro método ofrece un uso atractivo para la ingeniería de células madre, por lo que estoy seguro de que también encontrará su lugar tanto dentro de la medicina regenerativa como en las investigaciones relacionadas. Una de las ventajas más destacables de la nueva tecnología es que permite una producción farmacéutica de la transposasa a escala industrial, lo que hace que el sistema de entrega genética Bella durmiente sea incluso más atractivo para las empresas para futuras aplicaciones terapéuticas», explica Zoltán Ivics, del Paul-Ehrlich-Institut.
Los principios del diseño de la transposasa y los protocolos desarrollados por el grupo EMBL también ayudarán a crear estrategias similares para otros sistemas de transposones. El equipo está interesado en seguir explorando más en profundidad dos aspectos importantes: en primer lugar, los mecanismos que se encuentran detrás de las propiedades de la penetración de las células de la transposasa Bella durmiente; en segundo lugar, si estos mecanismos también se pueden transferir a otras proteínas. «La disponibilidad de nuestra nueva variante de Bella durmiente también facilita la investigación para comprender sus mecanismos moleculares, lo que, a su vez, promocionará el diseño racional de otras herramientas de transposones avanzadas», añade Cecilia Zuliani, del EMBL, otra de las autoras del documento.
A pesar de que esto requerirá más trabajo, Barabas destaca uno de los impactos inmediatos: «Por ahora, nuestro nuevo procedimiento de ingeniería celular conseguirá que reduzcamos costes y, a través de una mejora de la fidelidad y del control del método, mayor seguridad de las modificaciones del genoma clínicamente relevantes».
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