Investigación del cáncer: El contexto genético es crucial

16.09.2019 - Alemania

Un equipo de UMI ha descubierto un mecanismo detrás de la variabilidad en el curso clínico del sarcoma de Ewing. La interacción entre la mutación del conductor adquirida y el contexto genético de la línea germinal en el que se produce determina el curso de la enfermedad.

El Dr. Thomas Grünewald estudia la genética y la patología molecular del sarcoma de Ewing, un cáncer de huesos maligno que se encuentra principalmente en niños, adolescentes y adultos jóvenes. La mayoría de los casos de sarcoma de Ewing se asocian con una sola mutación dominante que, sin embargo, puede no ser totalmente suficiente para desencadenar la tumorigénesis. Grünewald dirige un grupo de investigación Max-Eder Junior en biología pediátrica del sarcoma en el Instituto de Patología de la LMU. En un artículo publicado en Nature Genetics en 2015, él y sus colegas demostraron que la tumorigénesis del sarcoma de Ewing se debe a la interacción de una mutación somática adquirida que ocurre espontáneamente en el tejido afectado y una variante hereditaria de la línea germinal que está presente en todas las células del paciente.

En un nuevo estudio, que aparece en la revista en línea Nature Communications, el equipo de Grünewald muestra cómo esta interacción genética determina el curso de la enfermedad en pacientes individuales. "El curso clínico de la enfermedad es muy heterogéneo", dice Grünewald, "y esta variación no puede atribuirse a la mutación del conductor somático adquirido, ya que esta mutación es común a todos los pacientes. Por lo tanto, examinamos más de cerca la mutación somática en el contexto del genoma individual. La mutación adquirida ocurre en una variedad de antecedentes genéticos, y resulta que las variaciones heredadas en los elementos reguladores tienen un marcado efecto sobre cómo actúa la mutación del conductor en diferentes individuos.

Todos los pacientes con sarcoma de Ewing comparten la misma mutación somática en el tejido afectado, pero difieren entre sí en cuanto a la variabilidad genética que han heredado. La mutación del conductor resulta en la fusión de dos genes y conduce a la producción de un factor de transcripción híbrido, que se une a otros genes y los activa. El nuevo estudio demuestra que la variación hereditaria en las secuencias reguladoras de varios de estos genes diana define su afinidad por la proteína híbrida. Este factor a su vez determina el nivel de su expresión - y la tasa de crecimiento del tumor. Esta interacción es lo que explica las diferencias en la gravedad de la enfermedad de un paciente a otro. "Hasta ahora, la terapia personalizada del cáncer se ha centrado principalmente en las mutaciones somáticas adquiridas. Nuestro estudio muestra que el contexto genético es un determinante crucial de la progresión de la enfermedad y que puede influir en las decisiones terapéuticas", dice Grünewald. Julian Musa, autor principal del nuevo artículo, explica por qué es así: "Dependiendo de sus niveles de activación, los genes que son regulados por tal interacción genética pueden ser dirigidos en diferentes grados por medicamentos particulares. Esta interacción puede explicar, al menos en parte, por qué un mismo medicamento puede inhibir eficazmente el crecimiento del tumor de un paciente, pero quizá no el del paciente de la cama de al lado". El equipo de la LMU planea ahora investigar este fenómeno con mayor detalle.

Grünewald y sus colegas también quieren explorar si el crecimiento de otros tumores también está sujeto a este tipo de control dual. "Nuestro trabajo sobre el sarcoma de Ewing es uno de los primeros estudios en documentar el impacto de la interacción entre las variaciones genéticas de la línea germinal y las mutaciones somáticas sobre la progresión de la enfermedad maligna en pacientes individuales. Asumimos que este principio también se aplica a otros tipos de cáncer".

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