Exitosa ingeniería de células T con tijeras para genes
Las células T modificadas CRISPR/Cas9 podrían resolver problemas de inmunoterapia
La idea de modificar genéticamente las propias células inmunitarias de un paciente y desplegarlas contra infecciones y tumores existe desde la década de 1980. Pero hasta el día de hoy las células T modificadas todavía no son tan efectivas como las células T naturales y sólo han tenido un valor clínico limitado. Usando la nueva herramienta de edición del gen CRISPR-Cas9, un equipo de la Universidad Técnica de Munich (TUM) ha diseñado células T que son muy similares a las células inmunológicas fisiológicas.
El equipo de estudio del Instituto de Microbiología Médica, Inmunología e Higiene (de izquierda a derecha): Prof. Dirk Busch, Thomas Müller y Kilian Schober
K. Schober / TUM
Existen dos formas de terapia de células T: o bien un receptor recibe células de un donante, o bien se extraen las propias células T del receptor, se reprograman genéticamente en un laboratorio y se liberan contra una infección o un tumor en el cuerpo. Mientras que el primer método ha demostrado ser exitoso en modelos clínicos, la reprogramación de las células T todavía está plagada de problemas.
Modificación de los receptores de células T
El equipo dirigido por el profesor Dirk Busch, director del Instituto de Microbiología Médica, Inmunología e Higiene de la TUM, ha generado por primera vez células T modificadas que son muy similares a sus contrapartes naturales y podrían resolver algunos de esos problemas. Para ello, utilizaron las nuevas tijeras del gen CRISPR-Cas9, que pueden utilizarse para recortar y reemplazar segmentos específicos del genoma.
Tanto los métodos convencionales como el nuevo método tienen como objetivo el instrumento de búsqueda de referencia clave de las células T, conocido como el receptor de células T. El receptor, que reside en la superficie de la célula, reconoce antígenos específicos asociados con patógenos o células tumorales, que la célula T es capaz de atacar. Cada receptor está formado por dos cadenas moleculares que están unidas entre sí. La información genética de las cadenas puede ser modificada genéticamente para producir nuevos receptores capaces de reconocer cualquier antígeno deseado. De esta manera, es posible reprogramar las células T.
Intercambio dirigido utilizando las tijeras del gen CRISPR-Cas9
El problema con los métodos convencionales es que la información genética de los nuevos receptores se inserta aleatoriamente en el genoma. Esto significa que las células T se producen con receptores nuevos y antiguos o con receptores que tienen una cadena antigua y otra nueva. Como resultado, las células no funcionan tan eficazmente como las células T fisiológicas y también se controlan de forma diferente. Además, existe el peligro de que las cadenas mixtas puedan desencadenar efectos secundarios peligrosos (enfermedad del injerto contra el huésped, EICH).
"Usando el método CRISPR, hemos sido capaces de reemplazar completamente los receptores naturales por otros nuevos, porque somos capaces de insertarlos en la misma ubicación en el genoma. Además, hemos sustituido la información de ambas cadenas para que ya no haya receptores mixtos", explica Kilian Schober, autor principal del nuevo estudio junto con su colega Thomas Müller.
Propiedades casi naturales
Thomas Müller explica las ventajas de las células T modificadas: "Son mucho más similares a las células T fisiológicas, pero pueden ser cambiadas de manera flexible. Son controladas como células fisiológicas y tienen la misma estructura, pero son capaces de ser modificadas genéticamente". Los científicos han demostrado en un modelo de cultivo celular que las células T modificadas de esta manera se comportan casi exactamente igual que sus contrapartes naturales.
"Otra ventaja es que el nuevo método permite la modificación simultánea de múltiples células T para que puedan reconocer diferentes objetivos y puedan utilizarse en combinación. Esto es especialmente interesante para la terapia del cáncer, porque los tumores son muy heterogéneos", añade Dirk Busch. En el futuro, el equipo planea investigar las nuevas células y sus propiedades en modelos preclínicos de ratones, un paso importante en la preparación de ensayos clínicos con humanos.
Nota: Este artículo ha sido traducido utilizando un sistema informático sin intervención humana. LUMITOS ofrece estas traducciones automáticas para presentar una gama más amplia de noticias de actualidad. Como este artículo ha sido traducido con traducción automática, es posible que contenga errores de vocabulario, sintaxis o gramática. El artículo original en Inglés se puede encontrar aquí.
Publicación original
Kilian Schober, Thomas R. Müller, Füsun Gökmen, Simon Grassmann, Manuel Effenberger, Mateusz Poltorak, Christian Stemberger, Kathrin Schumann, Theodore L. Roth, Alexander Marson and Dirk H. Busch; "Orthotopic replacement of T-cell receptor ɑ- and β-chains with preservation of near-physiological"; Nature Biomedical Engineering; June 12, 2019
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