Xarelto von Bayer zeigt vielversprechende Ergebnisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom
Phase-III-Studie soll im Dezember 2008 beginnen
Der Gerinnungshemmer Xarelto® (Wirkstoff: Rivaroxaban) von Bayer hat in der Sekundärprävention des akuten Koronarsyndroms (ACS) nach eigenen Angaben vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Die Resultate einer Phase-II-Studie mit dem neuartigen, als Tablette einzunehmenden Medikament zur Behandlung des ACS wurden in den Scientific Sessions 2008 der American Heart Association in New Orleans vorgestellt. Die Daten der ATLAS ACS TIMI 46-Studie präsentierte Dr. C. Michael Gibson, Leiter des TIMI-Datenkoordinationszentrums der Harvard Medical School, Boston, Massachusetts (USA). Auf Basis dieser Phase-II-Ergebnisse ist der Beginn einer zulassungsrelevanten Phase-III-Studie mit Rivaroxaban zur Sekundärprävention von ACS noch in diesem Jahr geplant.
Die Phase-II-Dosisfindungsstudie ATLAS ACS TIMI 46 war darauf angelegt, bei einer steigenden Gesamt-Tagesdosierung von 5 mg bis 20 mg die Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban zu bewerten. Der Wirkstoff wurde einmal oder zweimal täglich verabreicht, so dass insgesamt acht verschiedene Einnahme-Schemata an nahezu 3.500 Patienten untersucht wurden. Die Patienten erhielten bereits eine Standard-Therapie mit Thrombozyten-Aggregationshemmern – niedrig dosiertes Aspirin mit oder ohne ein Thienopyridin, wie beispielsweise Clopidogrel. Zudem wurden die Patienten in zwei Gruppen randomisiert und erhielten zusätzlich zu dieser Therapie für sechs Monate entweder Rivaroxaban oder Placebo.
„Diese umfassende Studie hat ihr Ziel erreicht, die bevorzugten Dosierungen für die weitere Untersuchung von Rivaroxaban in einer großen klinischen Phase-III-Studie mit ACS-Patienten zu ermitteln”, erklärte Dr. Gibson. „Der zusätzliche Vorteil von Rivaroxaban gegenüber Placebo bei gleichzeitiger Gabe der Standardtherapie bestätigt den hohen medizinischen Bedarf in dieser Patientenpopulation.“
Rivaroxaban bewirkte eine relative Risikoreduktion (RRR) von 21 % für den primären Wirksamkeitsendpunkt – Tod, Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall oder schwere rezidivierende Ischämie, die eine Revaskularisation (Wiederherstellung des Blutflusses) erforderte (p=0,1) – und eine statistisch signifikante RRR von 31 % für den sekundären Endpunkt – Tod, MI oder Schlaganfall (p=0,028). Hiermit konnte ein konsistenter Wirksamkeitstrend über allen Dosen gezeigt werden.
Die Sicherheit wurde durch Messung klinisch signifikanter Blutungen beurteilt – definiert als schwerere und leichtere Blutungen nach Kriterien der TIMI-Gruppe der Harvard Medical School sowie jedes berichtete Blutungsereignis, das eine ärztliche Behandlung erforderlich machte. Gegenüber standardmäßigen Blutungsdefinitionen war sie somit sehr breit gefasst. Wie erwartet traten bei den Patienten, die zusätzlich zu ihrer thrombozyten-aggregationshemmenden Therapie mit Rivaroxaban behandelt wurden, höhere Blutungsraten auf als unter Placebo, und es war ein signifikanter dosisabhängiger Trend zu verzeichnen (p<0,001). Allerdings musste kein Studienarm aufgrund verstärkt auftretender Blutungen abgebrochen werden. Die klinisch signifikanten Blutungsraten betrugen: Placebo: 3,3 %, Rivaroxaban 5 mg: 6,1 %, 10 mg: 10,9 %, 15 mg: 12,7 %, 20 mg: 15,3 %. Insgesamt wurden 82 % der klinisch signifikanten Blutungsereignisse nicht als schwerere oder leichtere Blutungen nach TIMI-Kriterien eingestuft. In der Studie wurden außerdem keine auf Rivaroxaban zurückzuführenden Anzeichen für Lebertoxizität beobachtet.
Obwohl aufgrund der relativ kleinen Stichprobe keine statistische Signifikanz nachgewiesen werden konnte, zeigten die beiden zur weiteren Untersuchung in der Phase-III-Studie ausgewählten Dosen – 2,5 mg und 5 mg zweimal täglich – das beste Verhältnis von Wirksamkeit und Sicherheit. Bezüglich des zusammengesetzten Wirksamkeitsendpunktes Tod, MI oder Schlaganfall lag die RRR bei Verabreichung mit Aspirin bei 46 %, bei der gleichzeitigen Gabe Aspirin und einem Thienopyridin bei 45 %. Die schweren Blutungsraten nach TIMI-Kriterien betrugen für beide Studienarme jeweils 1,2 %.
Die globale Phase-III-Studie ATLAS ACS TIMI 51 soll im Dezember 2008 beginnen und potenziell bis zu 16.000 Patienten einschließen. Wie in der Phase-II-Studie werden alle Patienten eine standardmäßige thrombozyten-aggregationshemmenden Therapie erhalten und zusätzlich in randomisierter Weise für mindestens sechs Monate zweimal täglich entweder Placebo oder Rivaroxaban in Dosen von 2,5 mg oder 5 mg einnehmen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt wird sich aus kardiovaskulärem Tod, MI oder Schlaganfall zusammensetzen. Schwere Blutungen nach TIMI-Kriterien, die nicht im Zusammenhang mit einer koronaren Bypass-Operation stehen, werden primärer Sicherheitsendpunkt sein.
„In Anbetracht der ermutigenden Ansprechraten bei ATLAS ACS TIMI 46 haben wir großes Vertrauen in die beiden zur Prüfung in der Phase-III-Studie ausgewählten Dosen. Wir freuen uns über den Eintritt von Xarelto in die nächste Stufe unseres klinischen Entwicklungsprogramms für diese wichtige Indikation”, sagte Dr. Kemal Malik, Leiter Globale Entwicklung und Vorstandsmitglied der Bayer Schering Pharma AG.
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