Erste Erfolge: Dresdner Forscher finden neuartigen Ansatz zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit

28.04.2008

Die Alzheimersche Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung: Die Funktionsfähigkeit von Nervenzellen löst sich zunehmend auf. Forscher von der Technischen Universität Dresden und dem Dresdner Max-Planck-Institut für Molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) haben nun für die Behandlung einen neuen Ansatz entwickelt und erste Erfolge erzielen können: In "Science" beschreiben sie, wie sie Hemmstoffe gegen einen der wichtigsten Auslöser der Alzheimer-Krankheit, das Enzym b-Sekretase, in floßartig umher schwimmende Untereinteilungen der Zellmembran, so genannte Rafts, steuern konnten. Dies ist insofern bahnbrechend, als bisherige Ansätze zum Hemmen der b-Sekretase dem genauen Wirkungsort dieses Enzyms in der Zelle keinerlei Rechnung trugen, also breit gestreut versuchten zu wirken. Die neuartigen Hemmstoffe hingegen, die sich an Rafts hängen, werden exakt an genau den Ort in der Zelle gebracht, wo die b-Sekretasen wirksam werden und zum Ausbrechen der Alzheimer-Krankheit beitragen.

Charakteristisch für die Alzheimersche Krankheit sind flächenhafte Amyloid-Ablagerungen im Gehirn, so genannte Plaques. Diese Ablagerungen entstehen, wenn das Membranprotein APP (b-Amyloid-Precursor-Protein) von dem Enzym b-Sekretase zerschnitten wird. An genau dieser b-Sekretase haben nun die Forscher um Hans-Joachim Knölker von der TU Dresden und Kai Simons vom MPI-CBG angesetzt: Sie wirklich wirkungsvoll zu hemmen, müsste die effektivste Behandlung der Alzheimer-Krankheit sein oder zumindest eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs darstellen. Doch dazu mussten vorher zwei Fragen geklärt werden: Wo genau in der Zelle spaltet die b-Sekretase APP? Und wie findet das dann entstandene kleine kurzkettige Eiweiß Amyloid-Peptid den Weg aus der Zelle heraus, was schließlich zur Bildung der Amyloid-Plaques führt?

Die Antworten sind mittlerweile gefunden: APP-Spaltung kann nur dann stattfinden, wenn APP und die b-Sekretase vorher in die Zelle eingeschleust wurden. Dies geschieht über Endozytose, den gleichen Prozess, über den Zellen auch Nährstoffe aufnehmen und externe Signale ins Zellinnere kommunizieren. Danach werden APP und die b-Sekretase in ein spezielles Endosom, das frühe Endosom, transportiert, wo APP durch die b-Sekretase gespalten wird - dies ist also der entscheidende Ort in der Zelle.

Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden bestehende b-Sekretase-Hemmer von dem Dresdner Forscherteam nun mit einem Membrananker versehen. Diese modifizierten b-Sekretase-Hemmer konnten in den Laboratorien von Professor Knölker am Institut für Organische Chemie der TU Dresden durch Festphasen-Peptidsynthese gezielt hergestellt werden. Der modifizierte Wirkstoff kann in frühe Endosomen transportiert und sein Wirkungsort dadurch auf eine Dimension in der Zelle beschränkt werden. Erste Experimente haben sofort gezeigt, dass diese Endosom-spezifischen Hemmstoffe um ein Vielfaches effektiver sind als die löslichen, bisher auf dem Markt erhältlichen Hemmstoffe -- und dies sowohl in Zellkulturen als auch in lebenden Organismen. In einem tierischen Modellorganismus, in dem Alzheimer simuliert wurde, konnte mit dem neuartigen Hemmer die Bildung von b-Amyloid in nur vier Stunden auf die Hälfte reduziert werden, während die bisher erhältlichen Hemmstoffe keinerlei Wirkung zeigten.

Originalveröffentlichung: Lawrence Rajendran, Anja Schneider, Georg Schlechtingen, Sebastian Weidlich, Jonas Ries, Tobias Braxmeier, Petra Schwille, Jörg B. Schulz, Cornelia Schroeder, Mikael Simons, Gary Jennings, Hans-Joachim Knölker, Kai Simons: "Efficient Inhibition of the Alzheimer's Disease b-Secretase by Membrane Targeting"; Science 2008.

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