Struktur eines Tuberkulose-Enzyms eröffnet neue Therapiemöglichkeiten
Basler Forscherinnen und Forscher haben die Struktur eines Enzyms enthüllt, mit dem sich der Tuberkuloseerreger gegen die menschliche Immunabwehr schützt. Damit eröffnen sich neue Möglichkeiten zur Behandlung von Tuberkulose.
Die Forscherinnen und Forscher aus der Gruppe von Prof. Dr. Jean Pieters vom Biozentrum der Universität Basel und des Paul Scherrer Instituts haben die Struktur eines Schlüsselproteins aufgedeckt, das von Mycobacterium tuberculosis produziert wird, um die eigene Zerstörung durch die menschliche Immunabwehr zu verhindern.
Ein Teil des Erfolgs des Tuberkuloseerregers M. tuberculosis liegt in seiner Fähigkeit, sich vor der menschlichen Immunabwehr zu schützen, indem er sich schlummernd im Innern von Fresszellen (Makrophagen) verbirgt, die normalerweise die Erreger vernichten. Im Innern von Makrophagen werden die Tuberkuloseerreger von so genannten Lysosomen angegriffen. Doch M. tuberculosis produziert ein Enzym namens Proteinkinase G (PknG), mit dessen Hilfe es die eigene Vernichtung verhindert.
Bereits frühere Forschungsergebnisse hatten gezeigt, dass die Chemikalie AX20017 mit PknG interferiert, das Enzym blockiert und somit den Lysosomen die Zerstörung des Tuberkuloseerregers ermöglicht. Nun ging es darum, mehr über die genaue Wirkungsweise dieses Hemmstoffes zu erfahren und sicherzugehen, dass er keine zellulären Funktionen in der Wirtszelle beeinträchtigt.
Um die Spezifität der Hemmung zu verstehen und die Struktur von PknG zu entschlüsseln, hat sich das Basler Forscherteam mit einer Gruppe von Strukturbiologen des Paul Scherrer Instituts zusammengeschlossen, mit dem Ziel, die Struktur von PknG im Komplex mit dem Inhibitor auf atomarer Ebene zu lösen.
Scherr hat zusammen mit anderen Forschenden eine Technik namens X-ray-Kristallographie angewandt, um die Funktionsweise des AX20017-Hemmstoffes zu visualisieren. Dabei werden Röntgenstrahlen durch das kristallisierte Protein gesendet, wobei die Strahlen durch die Atome des Kristalls unterschiedlich gebeugt werden. Die exakte Struktur kann schliesslich anhand des detektierten Röntgenmusters bestimmt werden.
Den Autorinnen und Autoren zufolge ermöglicht die Kenntnis der Struktur von PknG den Wissenschaftlern, dieses Molekül im Detail zu studieren und bessere Hemmstoffe zu entwickeln, welche möglicherweise eines Tages als Medikamente für die Behandlung von Tuberkulose eingesetzt werden können. Die Forschungsresultate sind gerade im Hinblick auf das neuerliche Wiederaufkommen medikamentenresistenter Tuberkulosestämme von besonderem Interesse.
Originalveröffentlichung: Nicole Scherr, Srinivas Honnappa, Gabriele Kunz, Philipp Mueller, Rajesh Jayachandran, Fritz Winkler, Jean Pieters and Michel O. Steinmetz; "Structural Basis for the Specific Inhibition of Protein Kinase G, a Virulence Factor of Mycobacterium tuberculosis"; Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) 2007.
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