Warum bei Diabetes der Blutzuckerspiegel aus dem Gleichgewicht gerät

Molekularer Kontrolleur CARM1 steuert die Schrittmacher der Zuckersynthese

21.12.2005

Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums haben herausgefunden, warum bestimmte Gene als Antwort auf Hunger-Signale wie Glukagon oder Glukokortikoide abgelesen werden und somit schließlich in der Leber die Freisetzung von Zucker vermitteln. Das Forschungsteam um Dr. Anja Krones-Herzig identifizierte das Molekül CARM1 als Transkriptionsfaktor, der unter bestimmten Bedingungen Schlüsselenzyme der Zuckerneusynthese aktiviert und damit zu einem höheren Blutzuckerspiegel führt

Typisch für Stoffwechselstörungen wie Diabetes Typ II ("Altersdiabetes") ist, dass wichtige Gewebe wie Leber, Muskeln und Fettgewebe nicht mehr auf das Hormon der Bauchspeicheldrüse Insulin ansprechen (Insulinresistenz), während Gegenspieler wie das Hormon Glukagon oder Glukokortikoide ihre Wirkung weiterhin entfalten. Folge ist, dass Zucker aus dem Blut nicht mehr in Muskelgewebe oder in die Leber transportiert und dort gespeichert wird. Das Hungersignal Glukagon bzw. sein intrazellulärer "Vermittler" cAMP löst eine Signalkette in Leberzellen aus. Dies führt unter anderem dazu, dass die Gene für bestimmte Enzyme des Zuckerhaushalts abgelesen werden. Es handelt sich dabei um PEPCK und G6Pase - Biokatalysatoren, die dafür sorgen, dass Zucker in der Leber neu synthetisiert und anschließend ins Blut freigesetzt wird (Glukoneogenese). Das Geheimnis, wie PEPCK und G6Pase, die Schrittmacher der Zuckersynthese, reguliert werden, hat Dr. Anja Krones-Herzig nun gelüftet. Zusammen mit Teamkollegen sowie Forschern des Instituts für Genetik und Zentrum für Molekulare Medizin der Universität Köln fand die Biologin heraus, dass der Transkriptionsfaktor CARM1 eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von Schlüsselenzymen der Glukoneogenese spielt. In Abhängigkeit vom Botenstoff cAMP heftet sich CARM1 an die Startsequenz der Bauanleitung für PEPCK und G6Pase und gibt damit das Signal für das Ablesen der Gene.

Mittelfristig geht es den Krebsforschern darum zu prüfen, ob sich fehlregulierte Komponenten der Insulin-Signalkaskade als Angriffspunkte für Wirkstoffe eignen.

Originalveröffentlichung: A. Krones-Herzig et al.; "Signal-dependent control of gluconeogenic key enzyme genes through coactivator- associated arginine methyltransferase 1"; Journal of Biological Chemistry 2005.

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