Verändertes Protein greift DNA-Schutz an
Tumorentwicklung wird durch Mutationen in einem wichtigen Gen zur Krebsprävention vorangetrieben
Melbourner Wissenschaftler haben herausgefunden, wie die Tumorentwicklung durch Mutationen im wichtigsten Gen zur Krebsprävention, p53, gesteuert wird.
Die Forschung ergab, dass in den frühen Stadien von Krebs, mutiertes p53 das normale p53-Protein "anpackt" und es daran hindert, seine Schutzfunktion wahrzunehmen. Infolgedessen kann p53 die natürlichen Abwehrkräfte gegen Krebs - wie beispielsweise den DNA-Reparaturprozess des Körpers - nicht mehr aktivieren, was das Risiko der Krebsentstehung erhöht.
Die Forschung wurde von Dr. Brandon Aubrey, Professor Andreas Strasser und Dr. Gemma Kelly zusammen mit den Bioinformatikern Professor Gordon Smyth und Dr. Yunshun Chen geleitet.
Den Wächter der DNA in die Zange genommen
p53 ist bekannt als der " Hüter des Genoms " aufgrund seiner Rolle beim Schutz der Zellen vor Krebs.
"p53 spielt eine entscheidende Rolle in vielen Bereichen, die Krebs verhindern, wie z.B. die Reparatur von DNA oder das Abtöten von Zellen, wenn sie irreparable DNA-Schäden aufweisen", sagte Dr. Kelly.
"Genetische Defekte in p53 werden in der Hälfte aller menschlichen Krebsarten gefunden, aber genau wie diese Veränderungen die p53-Funktion stören, ist schon lange ein Rätsel."
Dr. Kelly sagte, dass Zellen normalerweise zwei Kopien des p53-Gens in jeder Zelle haben. "Zu Beginn der Krebsentwicklung kann eine Kopie des Gens eine plötzliche und dauerhafte Veränderung durch Mutation erfahren, während die andere Kopie des Gens normal bleibt. Dies führt dazu, dass die Zelle eine Mischung aus normalen und mutierten Versionen des p53-Proteins bildet. Wir fanden heraus, dass das mutierte p53-Protein an das normale p53-Protein binden und es anpacken kann, wodurch es daran gehindert wird, schützende Funktionen wie die DNA-Reparatur auszuführen. Das erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass die Zelle weitere genetische Veränderungen erfährt, die die Tumorentwicklung beschleunigen."
Das Team erwartete, dass die mutierten Proteine alle normalen p53-Aktivitäten blockieren würden, und war überrascht, dass nur bestimmte p53-abhängige Pfade betroffen waren. "Die mutierten Proteine sind gerissen: Während sie p53 daran hindern, Wege zu aktivieren, die vor Krebs schützen, erlauben sie p53 dennoch, Wege zu aktivieren, die das Tumorwachstum fördern. p53s Rolle bei Krebs ist deutlich komplizierter, als wir erwartet hatten", sagte Dr. Kelly.
Biomedizinische Animation eines Brusttumors
Drew Berry, Walter and Eliza Hall Institute
Ein Rätsel gelöst
Professor Strasser sagte, dass die Ergebnisse eine langjährige Debatte über die Mutante p53 begründen. "Wissenschaftler diskutieren seit Jahrzehnten, wie die Mutante p53 zur Entstehung von Krebs beiträgt. Ein Lager argumentiert, dass die Mutante p53 dadurch handelt, dass sie das normale Protein'in Angriff nimmt' und seine natürlichen Schutzfunktionen blockiert. Das andere Lager argumentiert, dass das veränderte p53 ein "Schurke" wird und neue Rollen übernimmt, die die Tumorentwicklung fördern."
"Unsere Arbeit zeigt deutlich, dass während der Krebsentstehung das "Tackling" des normalen p53 am wichtigsten ist. Dadurch werden bestimmte, aber nicht alle normalen Funktionen von p53 selektiv deaktiviert", sagte Professor Strasser.
Klinische Auswirkungen
Das Team untersucht nun, ob dies auch für etablierte Tumore mit wichtigen Auswirkungen auf die medikamentöse Behandlung gilt. "Etablierte Tumore haben oft die normale Kopie ihres p53-Gens verloren und produzieren nur mutiertes p53-Protein", sagte Dr. Kelly. "Wenn die mutierte p53 durch die Bekämpfung von normalem p53 wirkt, dann kann sie bei etablierten Tumoren, bei denen kein normales p53 produziert wird, keine Rolle mehr spielen. Dies würde bedeuten, dass Medikamente, die die Mutante p53 blockieren, keinen klinischen Nutzen haben würden", sagte sie.
"Umgekehrt, wenn die mutierte p53 neue, krebsfördernde Aktivitäten in etablierten Tumoren hat, dann könnte ein Medikament, das die mutierte p53 gezielt blockiert, für die Behandlung von Tausenden von Patienten von Vorteil sein."
Originalveröffentlichung
Brandon J. Aubrey, Ana Janic, Yunshun Chen, Catherine Chang, Elizabeth C. Lieschke, Sarah T. Diepstraten, Andrew J. Kueh, Jonathan P. Bernardini, Grant Dewson, Lorraine A. O'Reilly, Lachlan Whitehead, Anne K. Voss, Gordon K. Smyth, Andreas Strasser, and Gemma L. Kelly; "Mutant TRP53 exerts a target gene-selective dominant-negative effect to drive tumor development"; Genes & Development; 2018
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