Neuer Mechanismus aktiviert Immunzellen gegen Tumorzellen
Wenn sich Krebszellen der Überwachung durch das Immunsystem entziehen, entsteht ein Tumor. Eine der Aufgaben der Krebsforschung ist es daher herauszufinden, wie man die körpereigene Abwehr gegen Tumorentstehung verstärken kann. Veronika Sexl, Leiterin des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie der Vetmeduni Vienna, hat mit ihrem Team eine neue Funktion des Signalmoleküls STAT1 in Immunzellen entdeckt. Diese bislang unbekannte Zusatzfunktion könnte ein neuer therapeutischer Ansatz der immunologischen Krebstherapie sein.
Das körpereigene Abwehrsystem bekämpft nicht nur Krankheitserreger sondern auch Tumorzellen. Botenstoffe, sogenannte Zytokine, aktivieren dafür spezialisierte Zellen, die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen). Die aktiven NK-Zellen können die Tumorzellen erkennen und beseitigen. Veronika Sexl und ihr Team vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Vetmeduni Vienna erforschen im Tierversuch die Grundlagen dieser immunologischen Tumorabwehr.
Die Zytokine lösen in der NK-Zelle Signalprozesse aus, die die Zellen auf die Tumorbekämpfung einstellen. Ein wichtiger Teil dieses Vorgangs ist das Signalmolekül STAT1. Das Molekül ist ein Transkriptionsfaktor. STAT1 wandert in den Zellkern und kann dort gezielt Erbinformation, also weitere Gene, einschalten. Bisher galt als unbestritten, dass die Aktivierung der NK-Zellen über diesen Mechanismus von STAT1 geschieht. Sexls Forschungsgruppe entdeckte nun einen anderen, bislang unbekannten Mechanismus des Signalmoleküls STAT1, von dem die Aktivierung der NK-Zellen abhängt.
Unbekannte Funktion von STAT1 aktiviert NK-Zellen
Wie wichtig das Signalmolekül für die NK-Zellen ist, zeigt sich, wenn es komplett fehlt. Ohne STAT1 können Tumorzellen nur schlecht angegriffen werden. Das Team hinterfragte allerdings, ob wirklich nur die Funktion im Zellkern als Transkriptionsfaktor das Molekül so besonders macht. „Das Einschalten von anderen Genen ist die bislang einzige bekannte und akzeptierte Funktion von STAT1. Damit wir den eigentlichen Nutzen für die Aktivierung der NK-Zellen zeigen konnten, haben wir diese Funktion genetisch entfernt“, erklärt Erstautorin Eva Putz.
Dafür züchtete die Forschungsgruppe gemeinsam mit Forschenden aus den USA und der Universität Wien spezielle Mäuse. Diese besitzen ein verändertes STAT1-Molekül, welches nicht mehr in der Lage ist Gene einzuschalten. Trotz dieser Veränderung konnten die NK-Zellen immer noch überraschend gut die Tumorzellen beseitigen. „Die Aktivierung der NK-Zellen hängt demnach von einer bisher unbekannten STAT1-Funktion ab, da das Molekül auch ohne die bekannte Funktion eine Rolle spielte“, erklärt Sexl.
Wirkungsort von STAT1 bei der Aktivierung von NK-Zellen
Mit verschiedenen Experimenten konnte das Team um Sexl nachweisen, dass STAT1 nicht nur Gene anschalten kann, sondern auch direkt mit wichtigen Akteuren des Signalprozesses außerhalb des Zellkerns zusammenarbeitet. „Eigentlich erfüllt das Signalmolekül seine Aufgabe im Zellkern, dort wo die DNA ist. Wir fanden das veränderte STAT1 aber auch an einer ganz anderen Stelle, in Regionen nahe der Zellhülle, wo NK Zelle und Tumorzelle aufeinander treffen“, sagt Putz. Für die Aktivierung der NK-Zellen muss STAT1 also nicht im Zellkern sein. STAT1 scheint dagegen direkter in die Signale der NK-Zellen eingebunden zu sein, die die Tumorzellen schädigen und abtöten. Das entspricht einer ganz anderen Funktion, als bisher angenommen.
„Es wird eine interessante Herausforderung sein, diese bisher unbekannte Funktion von STAT1 weiter zu erforschen. Eine gesteigerte Mobilisierung von NK-Zellen könnte eine verbesserte Tumortherapie für Krebspatientinnen und –patienten bedeuten“, schließt Sexl.
Originalveröffentlichung
Eva Maria Putz, Andrea Majoros, Dagmar Gotthardt, Michaela Prchal-Murphy, Eva Maria Zebedin-Brandl, Daniela Alexandra Fux, Andreas Schlattl, Robert D. Schreiber, Sebastian Carotta, Mathias Müller, Christopher Gerner, Thomas Decker und Veronika Sexl; "Novel non-canonical role of STAT1 in Natural Killer cell cytotoxicity"; OncoImmunology
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