Defekter Proteinabbau aktiviert das Immunsystem

27.10.2015 - Deutschland

Forscher der Charité – Universitätsmedizin Berlin haben in Kooperation mit Wissenschaftlern des National Institute of Health (NIH, Bethesda, USA) herausgefunden, dass ein Defekt in der Entsorgungsmaschinerie für fehlerhafter Proteine das Immunsystem aktiviert. In der aktuellen Ausgabe der Fachzeitschrift Journal of Clinical Investigations beschreiben die Wissenschaftler, wie sie anhand einer seltenen Erbkrankheit, des sogenannten Proteasomen-assoziierten autoinflammatorischen Syndromes (PRASS) diesem Zusammenhang auf den Grund gegangen sind.

Unsere Haut und unser Immunsystem produzieren im täglichen Kampf gegen Bakterien und Viren reaktive Sauerstoffradikale. Diese zerstören die Eindringlinge, aber nicht nur das, auch Bausteine innerhalb der Zellen, die Proteine, werden geschädigt. Der daraus entstehende Proteinabfall wird normalerweise durch Proteasome entsorgt. Proteasome sind eine Art Proteinschredder, die aus vielen Bauteilen zusammengesetzt sind. Ihre Leistungsfähigkeit kann durch die Produktion von weiteren Proteasomen und, bei hohem Bedarf, zusätzlich durch den alternativen Einbau von „besseren Schneideblättern“, wie beim Interferon-induzierten Immunoproteasom, gesteigert werden. Interferone sind spezielle immunologische Botenstoffe, die eine immunstimulierende, und vor allem antivirale Wirkung entfalten.

Die Wissenschaftler um Prof. Dr. Elke Krüger vom Institut für Biochemie der Charité und um Dr. Raphaela Goldbach-Mansky vom NIH haben in ihrer Studie Patienten untersucht, die unter der seltenen Erbkrankheit „PRAAS“ leiden. Bei den Betroffenen wird der Proteinabfall nicht ausreichend entsorgt. Charakteristisch für das Krankheitsspektrum sind chronische Hautentzündungen mit einem Verlust von Unterhautfettgewebe, Fettfehlverteilung am Körper und wiederkehrendes Fieber. Frühere Untersuchungen an diesen Patienten haben auf Veränderungen in einem Bauteil des Immunoproteasoms schließen lassen. In der aktuellen Studie konnten die Wissenschaftler nun auch Veränderungen in anderen Bauteilen des Standard- und Immunoproteasoms identifizieren, die zu einer verschlechterten Abbaukapazität durch das Proteasom und zur Ansammlung von Proteinabfall in den Zellen führt.

Der Rückstau des Proteinmülls wiederum schaltet die Produktion von weiteren Interferonen an, die die angeborene Abwehrmaschinerie zusätzlich aktivieren. „Eine Interferonantwort ist an sich positiv, da sie die Abwehr gegen Eindringlinge fördert“, erklärt Prof. Elke Krüger. „Sie führt bei den Patienten jedoch zu einer Art Teufelskreis, weil sie die Schäden an den Zellbausteinen verstärkt und eine überschießende Entzündungsreaktion auslöst“, fügt sie hinzu.

Modellhaft konnte dies auch an gesunden Zellen, die mit Proteasom-Hemmern behandelt wurden, nachgestellt werden. „Die Entschlüsselung des genauen Mechanismus von der Botschaft ‚Müllansammlung‘ bis zur letztlichen Herstellung der Interferone, wird das Ziel unserer Forschung für die nächsten Jahre sein,“ erklärt Dr. Anja Brehm, die Erstautorin der Studie. „Aber wir haben bereits jetzt einen besseren Weg gefunden, die Erkrankung zu diagnostizieren, um den Betroffenen eine wirksame Therapie anzubieten“, ergänzt sie.

Die Erkenntnisse aus dieser Forschung werden neben dem Verständnis für Autoinflammatorische Erkrankungen auch dazu beitragen, Neurodegenerative- und Tumorerkrankungen besser zu verstehen, da auch hier die Funktionsfähigkeit des Proteasoms eine große Rolle spielt.

Originalveröffentlichung

Brehm A et al.; "Krüger E, Ivona Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R, Additive Loss-of-Function Mutations in Proteasome-Subunit-Genes induce Type-I-interferon production in CANDLE/PRAAS"; JCI (2015)

https://www.bionity.com/de/news/155226/defekter-proteinabbau-aktiviert-das-immunsystem.html

Originalveröffentlichung

Brehm A et al.; "Krüger E, Ivona Aksentijevich I, Goldbach-Mansky R, Additive Loss-of-Function Mutations in Proteasome-Subunit-Genes induce Type-I-interferon production in CANDLE/PRAAS"; JCI (2015)

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Proteinabbau Immunsystem Proteine Proteasomen-assoziiertes autoinflammatorisches Syndrom Proteasome

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