Hautkrebs: Helfendes Enzym wird zum Bösewicht
Eiweiß zur Entgiftung von reaktiven Sauerstoffspezies kann Hautkrebs fördern
Hautkrebs-Erkrankungen steigen weiter kontinuierlich an. Eine Hauptursache dafür ist, dass Menschen ihre Haut ungeschützt der UV-Strahlung aussetzen. Durch UV-Licht entstehen in den Zellen Derivate von Sauerstoff, sogenannte reaktive Sauerstoffspezies (RSS), die sehr aggressiv sind. Diese können teilweise durch körpereigene Eiweiße „entschärft“ werden. Die Arbeitsgruppe von Professor Sabine Werner an der ETH Zürich wies jetzt nach, dass bestimmte Eiweiße, die RSS „entschärfen“, zwar vor Tumorbildung schützen, jedoch die Bösartigkeit bestehender Tumore fördern.
RSS (reaktive Sauerstoffspezies) werden in geringen Mengen in allen Zellen gebildet und steuern dabei die Übertragung von bestimmten Signalen. In Tumoren werden sie verstärkt gebildet, und zwar von den Tumorzellen selbst sowie von Entzündungszellen, die initial versuchen den Tumor zu bekämpfen. Obwohl die Bildung von RSS daher einen Nutzen hat, führen große Mengen von RSS zur Schädigung der Zellen. Es kann daher zu Veränderungen des Erbmaterials kommen, welche die Tumorentstehung weiter begünstigen. UV-Strahlung oder bestimmte Chemikalien verstärken die Bildung von RSS in der Haut und erhöhen daher das Risiko an Hautkrebs zu erkranken.
Entschärfung reaktiver Sauerstoffspezies hat zweischneidige Wirkung bei Krebs
Zur Bekämpfung von RSS kommt es unter Stressbedingungen zur Aktivierung des sogenannten Transkriptionsfaktors Nrf2. Dieser bewirkt die Neubildung von Eiweißmolekülen, die RSS unschädlich machen und so Schäden von Zellen, einschließlich Hautzellen, reduzieren. Nrf2 reguliert beispielsweise sogenannte Peroxiredoxine. Die Arbeitsgruppe an der ETH Zürich wies nach, dass sowohl Nrf2 als auch das von ihm gesteuerte Enzym Peroxiredoxin 6 in der Lage sind, Hautzellen vor schädigenden Wirkungen des UV-Lichts zu schützen.
In dem von der Wilhelm Sander-Stiftung geförderten Projekt untersuchten die Wissenschaftler die Funktion von Nrf2 und Peroxiredoxin 6 bei der Entstehung und Progression von „Weißem Hautkrebs“. Für die Studie wurden genetisch veränderte Mäuse eingesetzt, die entweder vermehrt Nrf2 oder Peroxiredoxin 6 in der Haut bilden, beziehungsweise denen diese Eiweiße fehlen. In der ersten Förderperiode stellte sich heraus, dass ein Fehlen von Peroxiredoxin 6 die Hautkrebsentstehung begünstigt, während erhöhte Mengen dieses Enzyms vor der Entstehung von Hautkrebs schützen. In weiterführenden Arbeiten fanden sie heraus, dass diese initial schützende Wirkung von Peroxiredoxin 6 nicht mehr zum Tragen kommt, wenn bereits gutartige Tumore entstanden sind.
Helfendes Enzym wird zum Bösewicht
In diesem Falle wird sogar die Entstehung bösartiger Tumore aus diesen initial gutartigen Tumoren gefördert. Damit konnte eine unerwartete duale Funktion von Peroxiredoxin 6 bei der Hautkrebsentstehung gezeigt werden. In beiden Fällen ist die Entgiftung von RSS durch Peroxiredoxin 6 verantwortlich – dies schützt gesunde Zellen vor bösartiger Entartung, aber es schützt auch bestehende Tumorzellen vor RSS-induziertem Zelltod. Zusammen mit klinischen Kooperationspartnern zeigte das Züricher Team, dass Peroxiredoxin 6 auch in weißem Hautkrebs beim Menschen in großer Menge gebildet wird. Dies legt eine Funktion dieses Eiweißes bei der Entstehung und Progression von Hautkrebs beim Menschen nahe. Diese Ergebnisse wurden 2013 in der Fachzeitschrift „Cancer Research“ veröffentlicht.
In der zweiten Förderperiode untersuchte die Gruppe zudem die Konsequenzen der verstärkten Bildung oder Aktivierung von Nrf2 in der Haut. Dabei konnte überraschenderweise gezeigt werden, dass Nrf2 Aktivierung abhängig vom Tumormodell nicht nur eine schützende Wirkung hat, sondern unter bestimmten Umständen sogar die Tumorbildung beschleunigen kann. Dieser Befund ist klinisch relevant, da Nrf2-aktivierende Substanzen derzeit in klinischen Studien bezüglich ihrer Wirksamkeit bei der Krebsprophylaxe getestet werden. „Aufgrund der tumorfördernden Wirkung dieser Substanzen sollte ihr Einsatz zumindest bei Hautkrebs neu überdacht werden", so Professor Sabine Werner.
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