Killerprotein Bax hält sich selbst in Schach

Freiburger Forschergruppe entdeckt, dass Bax keinen Bindungspartner, aber vermutlich eine chemische Modifikation für seine Hemmung braucht

30.03.2012 - Deutschland

Die Forschergruppe um Prof. Dr. Christoph Borner, Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung der Universität Freiburg, zugleich Mitglied des Exzellenzclusters BIOSS und Sprecher der Spemann Graduiertenschule für Biologie und Medizin (SGBM), untersucht Moleküle, die den programmierten Zelltod regulieren. Eines davon heißt Bax. Die Freiburger Forscher haben eine Methode entwickelt, um alle Bindungspartner dieses Proteins aufzureihen und mittels Massenspektrometrie zu identifizieren. Ihre Ergebnisse haben sie im Fachjournal „Journal of Biological Chemistry“ veröffentlicht. Bei ihrer Analyse fanden sie ein Protein namens p23 hsp90 Ko-chaperon, das offenbar an Bax bindet. Es beteiligt sich aber nicht an seiner Hemmung oder an der Regulation des Zelltodes allgemein. Die Wissenschaftler nehmen an, dass dieses Protein eine andere, noch unbekannte Funktion von Bax kontrolliert.

Bax sitzt in einer inaktiven Form im Zytoplasma der Zelle. Wenn ein äußerer Stimulus die Zelle zum Absterben bringen soll, verändert sich die Form von Bax, sodass es zu den Mitochondrien wandert. Dort bildet es Löcher in der Membran und entlässt das Molekül Zytochrome c. Letzteres aktiviert so genannte Proteasen, die die Zelle zerschneiden und sie in den Zelltod führen. Der programmierte Zelltod ist essentiell für die Entwicklung und das Überleben von Mensch und Tier. Während der Embryogenese werden aus einer Vielzahl von Vorläuferzellen diejenigen ausgewählt, die der Organismus braucht. Im adulten Zustand sterben jeden Tag Milliarden von Zellen ab, die entweder verbraucht, beschädigt oder falsch platziert sind. Es ist wichtig, dass Bax in gesunden Zellen nicht zufällig aktiviert wird. Deshalb ist der Mechanismus seiner Hemmung entscheidend. Die dreidimensionale Struktur von Bax hat aufgezeigt, dass es sich in einem inaktiven Zustand hält, indem ein bestimmter Teil des Proteins, der C-terminus, intern an die aktive Stelle bindet und diese blockiert. Einige Forschergruppen haben vorgeschlagen, dass dies nicht genügt. Es soll noch weitere Proteine, die so genannten Bindungspartner, brauchen, die an Bax binden. Diese wurden in Publikationen veröffentlicht. Bis jetzt konnten jedoch keine dieser Bindungspartner in anderen Labors bestätigt werden.

Die Analyse der Freiburger Forscher hat ebenfalls keine der publizierten Bax-Bindungspartner ermittelt. Sie haben jedoch entdeckt, dass das Bax-Protein für seine Hemmung zwar keinen Proteinpartner braucht, aber mit chemischen Gruppen modifiziert ist. Diese Modifikationen könnten dazu beitragen, dass es sich in einem aktiven Zustand halten kann. Die Studie wird weit reichende Konsequenzen für die Entwicklung von neuen Medikamenten haben, die den Zelltod entweder anregen, etwa um Krebszellen umzubringen, oder hemmen, um Nervenzellen zu retten. Oft werden solche Medikamente nicht nur gegen das Zielmolekül, also Bax, sondern auch gegen seine Partner gebildet.

Originalveröffentlichung

Vogel S, Raulf N, Bregenhorn S, Biniossek ML, Maurer U, Czabotar P, Borner C. 2012. Cytosolic Bax: Does it require binding proteins to keep its pro-apoptotic activity in check? J Biol Chem. 287(12):9112-9127.

https://www.bionity.com/de/news/137238/killerprotein-bax-haelt-sich-selbst-in-schach.html