Wie Zellen „umprogrammiert“ werden

UMG-Forscher weisen bei Säugetierzellen erstmals die Weitergabe eines sogenannten Pluripotenzfaktors von Stammzellen an andere Zelltypen nach

22.02.2012 - Deutschland

Verlorene Körperteile vollständig oder zumindest teilweise ersetzen? Säugetiere sind dazu generell nicht in der Lage. Nur ein einziges Beispiel aus dem Tierreich ist bekannt, bei dem ein ausgewachsenes Säugetier ein Körperteil in einem relativ kurzen Zeitraum vollständig wiederherstellen kann. Es ist das jährliche Erneuern der Geweihknochen der Hirsche (Cerviden). Aus diesem Grund ist der Geweihknochen ein interessantes Studienobjekt für Wissenschaftler, die sich mit Fragen der Erneuerung von Geweben und Körperteilen beschäftigen. Die Arbeitsgruppe um den Biologen Dr. Hans Joachim Rolf und den Mediziner Prof. Dr. Dr. Karl Günter Wiese aus der Abteilung Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie (Direk-tor: Prof. Dr. Dr. Henning Schliephake) der Universitätsmedizin Göttingen konnte jetzt zum ersten Mal nachweisen: Geweihstammzellen bauen eine direkte Verbindungen zu anderen Zelltypen auf und können auf diesem Weg sogenannte „Pluripotenzfaktoren“ an andere Zellen abgeben. Das bedeutet: Stammzellen können ihre Eigenschaften an andere Zellen weitergeben, um so neue Zellen mit gleichartigen Eigenschaften zu schaffen. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert die Arbeitsgruppe seit sechs Jahren.

In der aktuellen Ausgabe des Online-Journals Public Library of Science (PLoS ONE) berichten Dr. Rolf und Prof. Wiese mit ihren Kollegen und Mitarbeiterinnen von der Forschungsgruppe „Experimentelle Osteologie“ gemeinsam mit Kooperationspartnern aus der Abteilung Neuro- und Sinnesphysiologie der Universitätsmedizin Göttingen erstmals über einen Mechanismus, mit dem Stammzellen von erwachsenen Säugetieren wichtige Faktoren, welche die Eigenschaften und Fähigkeiten einer Zelle beeinflussen, auf andere Gewebezellen übertragen können. Dahinter steckt möglicherweise ein generelles biologisches Prinzip, mit dessen Hilfe „Stammzell-Nischen“ in Körpergeweben in der Lage sind, weiter differenzierte Zellen aus ihrer unmittelbaren Umgebung „umzuprogrammieren“. Dadurch kann eine größere Anzahl von Zellen mit „stammzellähnlichen“ Eigenschaften erzeugt werden. Dies nennt man die induzierte Pluripotenz. Durch die erweiterten „Stammzell-Nischen“ werden so in kurzer Zeit viele Zellen für die Regeneration von Gewebestrukturen bereitgestellt.

Das Geweih der Hirsche sitzt auf knöchernen Stirnzapfen, die als „Rosenstock“ bezeichnet werden. In einem jährlichen Zyklus fallen die Geweihe des Vorjahres von der Stirn des Tieres ab (Geweihabwurf), es bleiben offene Wunden zurück. Die Wundheilung und die Bildung der gleichzeitig entstehenden „Gewebeknospen“, aus denen neuer Geweihknochen hervorgeht, vollziehen sich in bemerkenswerter Geschwindigkeit. Bei größeren Arten, wie beim Rothirsch (Cervus elaphus), entwickelt sich neues Knochengewebe mit einer Wachstumsgeschwindigkeit von etwa einen Zentimeter pro Tag. Verantwortlich für dieses Wachstum sind Stammzellen. Stammzell-Populationen im Körper existieren in sogenannten „Nischen“. Diese speziellen Bereiche in den Körpergeweben werden bei Bedarf für notwendige Geweberegenerationen aktiviert. Die Göttinger Wissenschaftler nehmen an, dass auch bei Hirschen so eine „Stammzell-Nische“ in der Knochenhaut des Stirnzapfens vorhanden ist und dass die jährliche Regeneration des Geweihs von einer periodischen Aktivierung dieser Stammzellen abhängt.

Im Rahmen ihrer Forschungsprojekte zum Hirschgeweih hat sich die Göttinger Arbeitsgruppe mit dem Transkriptionsfaktor Oct4 (octamer-binding transcription factor 4) beschäftigt. Dieser wurde ursprünglich als „Marker“ für embryonale Stammzellen beschrieben. Mittlerweile wird er aber als ein entscheidender Faktor zur Regulation der Pluripotenz von Zellen angesehen. In Zellkulturexperimenten konnte gezeigt werden, dass Oct4 entweder allein oder im Zusammenspiel mit anderen Faktoren in der Lage ist, differenzierte Zellen „umzuprogrammieren“. Das heißt: Er vermittelt ihnen wieder Eigenschaften von Stammzellen. Unter Verwendung solcher Transkriptionsfaktoren ist es heute möglich, in Zellkulturen mit Hilfe unterschiedlicher Techniken auch bei differenzierten Säugetierzellen wieder stammzellähnliche Eigenschaften in diesen Zellen „künstlich“ herzustellen. Die benutzten Faktoren bewirken dabei eine „Rückentwicklung“ dieser Zellen bis hin zum Stadium einer Vorläuferzelle. Bis jetzt war völlig unbekannt, dass es möglicherweise auch eine natürliche Übertragung von Pluripotenzfaktoren gibt und dass diese eine funktionelle Bedeutung im Organismus haben könnte.

Eines der wichtigsten Ergebnisse der aktuellen Studie ist der Nachweis einer direkten Übertragung des Transkriptionsfaktors Oct4 von Zelle zu Zelle. Die Geweihstammzellen können dabei auch über sehr große Entfernungen (einige 100 µm) mit anderen Zellen Kontakt aufnehmen. Oct4 kann von ihnen im Zellkulturexperiment sogar auf Zellen anderer Spezies übertragen werden, um dort pluripotente Eigenschaften zu induzieren. Damit können die Göttinger Wissenschaftler zum ersten Mal gesicherte Erkenntnisse präsentieren, dass Zellen aus dem Periost des Rosenstockes von Damhirschen, die sich mit dem Oberflächenmarker STRO-1 markieren lassen, zu bestimmten Zeitpunkten den Pluripotenzfaktor Oct4 produzieren und durch die Weitergabe des Faktors mit Hilfe direkter interzellulärer Verbindungen in der Lage sind, die Eigenschaften von Zellen in ihrer Umgebung zu verändern. STRO-1+ Zellen werden nach aktuellem Wissensstand als sogenannte „multipotente“ Vorläuferzellen angesehen, aus denen verschiedenste Zelltypen entstehen können.

Die von Dr. Rolf und seinen Kollegen beschriebenen Experimente untermauern die von ihnen aufgestellte Hypothese, dass die Stammzell-Nische im Geweihansatz der Cerviden nach ihrer jährlichen Aktivierung durch bislang unbekannte Faktoren beginnt, Pluripotenzfaktoren an umliegende Gewebezellen abzugeben, um damit eine zumindest teilweise „Reprogrammierung“ dieser Zellen zu bewirken. Dadurch wird die Anzahl der „Vorläuferzellen“ im Bereich der Stammzell-Nische stark vermehrt und somit entsteht die Grundlage für die äußerst schnelle Regeneration des Geweihknochengewebes. Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass die Fähigkeit von Stammzellen, Pluripotenzfaktoren direkt und zielgerichtet an andere Zellen abzugeben, ein biologisches Grundprinzip darstellt und gleichzeitig liefern sie einen völlig neuen Ansatz zur Erklärung der äußerst rasch verlaufenden, jährlichen Regeneration des Geweihknochens bei Cerviden.

Fazit

Die Arbeitsgruppe um Dr. Hans Joachim Rolf und Prof. Dr. Dr. Karl Günter Wiese hat zum ersten Mal nachgewiesen, dass Stammzellen aus dem jährlich regenerierenden Hirschgeweih direkte interzelluläre Verbindungen zu anderen Zelltypen aufbauen können, mit deren Hilfe sie Pluripotenzfaktoren an ihre Umgebung abgeben. Ihre Experimente haben gezeigt, dass auf diese Weise andere Zelltypen und sogar Zellen anderer Spezies (in diesem Fall aus Mäusen stammende sogenannte MEF-Zellen) von den Geweihstammzellen zumindest teilweise „reprogrammiert“ werden können und dadurch möglicherweise einige Stammzelleigenschaften zurückgewinnen. Die Ergebnisse der vorgestellten Studie zeigen, dass unter bestimmten Bedingungen bei einem erwachsenen Säugetier auch die Regeneration einer kompletten Organstruktur auf der Basis eines stammzell-basierten Prozesses möglich sein kann.