Rekord-Reaktionskaskade liefert Wirkstoffkandidaten für die Krebstherapie

Forscher stellen in zwölf Schritten Centrocountin-Moleküle her, die in die Zellteilung eingreifen

04.01.2012 - Deutschland

Mit Hilfe von Reaktionskaskaden können neue Wirkstoffe schnell und effizient hergestellt werden. Einmal in Gang gesetzt, führen sie über eine Reihe von Zwischenschritten in einem einzigen Reaktionsgefäß zum gewünschten Endprodukt. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund haben nun einen neuen Weltrekord in der Kaskadensynthese aufgestellt: Über zwölf Zwischenschritte synthetisierten sie komplexe, biologisch aktive Substanzen, die Centrocountine. Diese Stoffe hemmen die Zellteilung und könnten neue Wege für die Entwicklung von anti-Tumorwirkstoffen weisen.

Organische Synthesen von komplexen Molekülen sind oft mühsam und zeitraubend: Für ihre Herstellung müssen Chemiker meist viele Einzelschritte hintereinander ausführen und jedes Mal die Zwischenstufen isolieren, bis sie schließlich die gewünschten Stoffe erhalten. Reaktionskaskaden führen dagegen wesentlich schneller zum Ziel: Da sie in einer Art Domino-Effekt ablaufen, genügt es, die Ausgangssubstanzen bereitzustellen und den ersten Schritt anzustoßen, um über eine Reihe von Zwischenstufen zum Endprodukt zu gelangen. Weil die gesamte Kaskade in einem einzigen Reaktionsgefäß abläuft, entfällt die Isolation von Zwischenprodukten, und das Verfahren spart Zeit, Energie und Kosten.

Einem Team von Wissenschaftlern um Herbert Waldmann, Direktor am Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie, ist es nun gelungen, die längste bisher bekannte Reaktionskaskade zu entwickeln. Die Forscher synthetisierten damit über zwölf Einzelschritte biologisch aktive Wirkstoffe, die so genannten Centrocountine – komplex aufgebaute Moleküle, die in die Zellteilung eingreifen und dadurch Tumorzellen in den zellulären Selbstmord treiben.

„Eine Reaktionskaskade dieser Länge ist momentan Weltrekord“, sagt Kamal Kumar Wissenschaftler am Dortmunder Max-Planck-Institut, der maßgeblich an der Entwicklung der Synthese beteiligt war. Die Reaktion startet mit einfachen Tryptamin-Verbindungen und verläuft in zwölf Schritten über neun verschiedene Einzelreaktionen, an denen zwei unterschiedliche Katalysemechanismen beteiligt sind. Die Endprodukte haben eine komplexe Molekülstruktur mit vier Ringsystemen im Zentrum. Die gesamte Reaktion läuft in zehn bis 30 Minuten ab. „Die Herstellung von Molekülen dieser Komplexität dauert mit herkömmlichen Methoden mindestens Tage, wenn nicht sogar Wochen“, sagt Kamal Kumar.

Wie Tests an Zellkulturen ergaben, teilten sich mit Centrocountinen behandelte Zellen nicht in zwei, sondern in drei oder mehr Tochterzellen, die daraufhin nicht mehr weiter lebensfähig waren. Der Effekt kommt dadurch zustande, dass die Substanzen an bestimmte Proteine – Nucleophosmin (NPM) und Crm1 – binden, die für die Ausbildung des Spindelapparats wichtig sind. Diese Struktur sorgt während der Zellteilung für die korrekte Aufteilung der Chromosomen in die beiden Tochterzellen. Durch die Behandlung mit Centrocountinen erhält eine sich teilende Zelle nicht zwei, sondern mehrere Zentrosomen als Ansatzpunkte für den Spindelapparat. Die Zelle ist also scheinbar nicht mehr in der Lage, ihre Zentrosomen zu zählen, daher der Name „Centrocountine“. Die Chromosomen können sich darum nicht richtig orientieren, und der Teilungszyklus kommt zum Stillstand. Erst wenn alle Chromosomen korrekt angeordnet sind, kann sich die Zelle teilen. Die so entstandenen Tochterzellen sind aber nicht lebensfähig.

Aufgrund ihrer Schlüsselfunktion bei der Zellteilung gelten die beiden Proteine NPM und Crm1 als potenzielle Zielmoleküle für die Krebstherapie. „Einen Wirkstoff, der sowohl an NPM als auch Crm1 bindet, gab es bisher noch nicht“, sagt Slava Ziegler, Wissenschaftlerin am Dortmunder Max-Planck-Institut, die bei der Identifizierung der Zielproteine führend beteiligt war. Die neuen Centrocountine sind daher ein vielversprechender Ausgangspunkt für die Entwicklung neuer Tumortherapien.

Originalveröffentlichung

H Dückert, V Pries, V Khedkar, S Menninger, H Bruss, A W Bird, Z Maliga, A Brockmeyer, P Janning, A Hyman, S Grimme, M Schürmann, H Preut, K Hübel, S Ziegler, K Kumar, H Waldmann; "Natural Product-Inspired Cascade Synthesis Yields Modulators of Centrosome Integrity"; Nature Chemical Biology.

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