4SC gibt erste Behandlung mit Resminostat in der Phase I/II-SHORE-Studie von Patienten mit K-ras-mutiertem Darmkrebs bekannt
Die 4SC AG gab den Start der Behandlung des ersten Patienten in der Phase I/II-SHORE-Studie mit dem oralen Pan-Histon-Deacetylase-(HDAC)-Inhibitor Resminostat als Zweitlinien-Therapie in Patienten mit K-ras-Mutationen bekannt.
Bei SHORE handelt es sich um eine randomisierte, offene, multi-zentrische und zweiarmige Phase I/II-Studie mit 70 Patienten. Ziel der Studie ist die Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Resminostat in Kombination mit dem Chemotherapie-Behandlungsschema FOLFIRI im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit FOLFIRI im Kontrollarm. Im Kombinationsarm werden Patienten mit der maximal tolerierbaren Dosierung von Resminostat in Kombination mit FOLFIRI behandelt, die in einer integrierten Dosiseskalationsphase bei etwa 20 Patienten durch die Verabreichung von 200mg, 400mg, 600mg und 800mg Resminostat jeweils in Kombination mit FOLFIRI ermittelt wird. Optional kann die Untersuchung der Dosierung durch die einmal tägliche Verabreichung von 300mg, 500mg und 700mg Resminostat als auch durch die zweimal tägliche Verabreichung von 300mg und 400mg Resminostat, ebenso jeweils in Kombination mit FOLFIRI erweitert werden. Patienten im Kombinationsarm erhalten Resminostat in Behandlungszyklen von jeweils 14 Tagen. Dabei wird Resminostat an fünf aufeinander folgenden Tagen (1-5) oral verabreicht, woran sich jeweils ein neuntägiger (6-14) therapiefreier Zeitraum anschließt (5+9-Schema). FOLFIRI erhalten die Patienten jeweils am dritten und vierten Tag (3 + 4) von jedem dieser vierzehntägigen Behandlungszyklen. In beiden Armen kann die Behandlung so lange fortgesetzt werden, bis ein Fortschreiten der Erkrankung nachweisbar ist oder der Patient die Studie aus anderen Gründen verlässt. Die Studie wird in etwa zehn Zentren in Deutschland durchgeführt.
Der primäre Endpunkt der Studie ist die Bestimmung des progressionsfreien Überlebens (PFS). Die sekundären Endpunkte der Studie beinhalten die Bestimmung der progressionsfreien Überlebensrate (PFSR), ermittelt nach zunächst acht Wochen sowie darauf folgend im Abstand von jeweils weiteren acht Wochen, die Analyse des Zeitraums bis zum Fortschreiten der Tumorerkrankung (TTP), die Gesamtüberlebenszeit (OS), die Analyse der Medikamentensicherheit und -verträglichkeit, die Pharmakokinetik und die Untersuchung von Biomarkern.
In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass Darmkrebs-Patienten mit K-ras-mutierten Tumoren auf die Behandlung mit EGFR-Inhibitoren nicht ansprechen. Das hat zu einer Änderung in den gängigen Behandlungsschemata geführt, so dass heute nur noch Patienten mit K-ras-Wildtyp-Tumoren EGFR-Inhibitoren erhalten. Daraus hat sich ein neuer Behandlungsbedarf für Patienten mit mutierten K-ras-Genen ergeben. Auf diese Gruppe entfallen etwa 40% aller Patienten mit metastasiertem Darmkrebs.
Im Laufe des letzten Jahrzehnts haben sich HDAC-Enzyme als vielversprechende Zielstrukturen (Targets) bei Darmkrebs herauskristallisiert, da sie besonders für das Überleben der Dickdarmkrebszellen wichtig sind. Bei in-vitro- und in-vivo-Tests hat sich
gezeigt, dass insbesondere die häufig beobachtete Überexpression von HDAC-2 bei Dickdarmkrebszellen im Zusammenhang mit ihrer erhöhten Überlebensfähigkeit steht. Als Pan-HDAC-Inhibitor hemmt Resminostat die Aktivität verschiedener HDAC-Enzyme, darunter auch HDAC-2. Bei präklinischen Modellen des Darmkrebses hat Resminostat daher vielversprechende Ergebnisse geliefert, indem es auch die Sensibilisierung von kolorektalen Krebszellen gegenüber Standard-Chemotherapien erhöht hat.
'Durch die Analyse der Wirksamkeit von Resminostat bei Patienten mit K-ras-mutierten Tumoren hoffen wir, solchen Darmkrebs-Patienten eine Option für eine neue Zweitlinienbehandlung zu ermöglichen. Hierfür besteht ein hoher medizinischer Bedarf, da diese Patienten nicht auf die Behandlung mit EGFR-Inhibitoren ansprechen', erläuterte Entwicklungsvorstand Bernd Hentsch. 'Mit dem Start der SHORE-Studie haben wir einen weiteren Schritt unserer klinischen Entwicklungsstrategie für Resminostat erfolgreich umgesetzt: die umfängliche Untersuchung der Wirksamkeit von Resminostat in Mono- und Kombinationstherapie bei hämatologischen und soliden Tumoren. Wir sind sehr gespannt auf 2011, da wir in diesem Jahr Ergebnisse aus den
Phase-II-Studien bei Patienten mit hepatozellulären Karzinomen (SHELTER-Studie) und zur Behandlung des Hodgkin Lymphoms (SAPHIRE-Studie) erwarten.'
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