Krebsmedikament könnte Alzheimer-Krankheit im Frühstadium behandeln, zeigt Studie
Ein Medikament, das für die Behandlung von Krebs entwickelt wurde, ist vielversprechend für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer. Dies geht aus einer aktuellen Studie von Forschern der Penn State University, der Stanford University und eines internationalen Teams von Mitarbeitern hervor.
Forscher entdeckten, dass sie durch die Blockierung eines bestimmten Enzyms namens Indolamin-2,3-Dioxygenase 1, kurz IDO1, das Gedächtnis und die Gehirnfunktion in Modellen, die die Alzheimer-Krankheit nachahmen, retten konnten. Auf dem Bild von rechts nach links: Melanie Reynolds, Penn State's Dorothy Foehr Huck und J. Lloyd Huck Early Career Chair in Biochemie und Molekularbiologie, Praveena Prasad, Doktorandin an der Penn State, Brenita Jenkins, Laborleiterin und Forschungswissenschaftlerin an der Penn State.
Michelle Bixby/Penn State
Die Forscher entdeckten, dass sie durch die Blockierung eines bestimmten Enzyms namens Indolamin-2,3-Dioxygenase 1, kurz IDO1, das Gedächtnis und die Gehirnfunktion in Modellen, die die Alzheimer-Krankheit nachahmen, retten konnten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass IDO1-Inhibitoren, die derzeit zur Behandlung zahlreicher Krebsarten, darunter Melanom, Leukämie und Brustkrebs, entwickelt werden, auch zur Behandlung der frühen Stadien neurodegenerativer Erkrankungen eingesetzt werden könnten - eine Premiere für chronische Erkrankungen, für die es keine präventiven Behandlungen gibt.
"Wir zeigen, dass IDO1-Inhibitoren, die bereits zum Repertoire der für die Krebsbehandlung entwickelten Medikamente gehören, ein großes Potenzial für die gezielte Behandlung von Alzheimer haben", so Melanie McReynolds, Dorothy Foehr Huck und J. Lloyd Huck Early Career Chair in Biochemistry and Molecular Biology an der Penn State University und Mitautorin der Studie. "Im weiteren Kontext des Alterns ist der neurologische Verfall einer der größten Kofaktoren dafür, dass man nicht gesünder altern kann. Die Vorteile, die sich aus dem Verständnis und der Behandlung des metabolischen Verfalls bei neurologischen Erkrankungen ergeben, werden sich nicht nur auf diejenigen auswirken, bei denen die Diagnose gestellt wird, sondern auch auf unsere Familien, unsere Gesellschaft und unsere gesamte Wirtschaft."
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz, ein Oberbegriff, der alle altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen umfasst, erklärte McReynolds. Nach Angaben der Centers for Disease Control and Prevention lebten im Jahr 2023 bis zu 6,7 Millionen Amerikaner mit Alzheimer, und es wird erwartet, dass sich die Zahl der Betroffenen bis 2060 verdreifacht.
"Die Hemmung dieses Enzyms, insbesondere mit Wirkstoffen, die bereits in klinischen Studien für Krebs untersucht wurden, könnte einen großen Schritt nach vorn bedeuten, wenn es darum geht, unser Gehirn vor den Schäden zu schützen, die durch Alterung und Neurodegeneration verursacht werden", sagte Katrin Andreasson, die Edward F. und Irene Pimley Professorin für Neurologie und neurologische Wissenschaften an der Stanford University School of Medicine und Erstautorin der Studie.
Die Alzheimer-Krankheit befällt die Teile des Gehirns, die das Denken, das Gedächtnis und die Sprache steuern, und ist das Ergebnis eines fortschreitenden und irreversiblen Verlusts von Synapsen und neuronalen Schaltkreisen. Mit dem Fortschreiten der Krankheit können die Symptome von leichtem Gedächtnisverlust bis hin zum Verlust der Fähigkeit, zu kommunizieren und auf die Umwelt zu reagieren, zunehmen. Derzeitige Behandlungen für die Krankheit konzentrieren sich auf die Bewältigung der Symptome und die Verlangsamung des Fortschreitens, indem sie auf die Ansammlung von Amyloid- und Tau-Plaques im Gehirn abzielen, aber es gibt keine zugelassenen Behandlungen zur Bekämpfung des Ausbruchs der Krankheit, sagte McReynolds.
"Wissenschaftler zielen auf die nachgelagerten Effekte dessen ab, was wir als ein Problem mit der Art und Weise identifizieren, wie das Gehirn sich selbst versorgt", sagte Praveena Prasad, Doktorandin an der Penn State und Mitautorin der Studie. "Die derzeit verfügbaren Therapien versuchen, Peptide zu entfernen, die wahrscheinlich das Ergebnis eines größeren Problems sind, das wir angehen können, bevor diese Peptide Plaques bilden. Wir zeigen, dass wir das Fortschreiten dieser Krankheit nicht nur verlangsamen, sondern sogar umkehren können, indem wir auf den Stoffwechsel des Gehirns einwirken.
Anhand von präklinischen Modellen - In-vitro-Zellmodelle mit Amyloid- und Tau-Proteinen, In-vivo-Mausmodelle und In-vitro-Humanzellen von Alzheimer-Patienten - wiesen die Forscher nach, dass die Unterbrechung von IDO1 zur Wiederherstellung eines gesunden Glukosestoffwechsels in Astrozyten beiträgt, den sternförmigen Gehirnzellen, die die Neuronen im Stoffwechsel unterstützen.
IDO1 ist ein Enzym, das Tryptophan, das gleiche Molekül in Truthahn, das schläfrig machen kann, in eine Verbindung namens Kynurenin umwandelt. Die körpereigene Produktion von Kynurenin ist der erste Teil einer Kettenreaktion, die als Kynurenin-Weg oder KP bekannt ist und eine entscheidende Rolle dabei spielt, wie der Körper dem Gehirn Zellenergie zur Verfügung stellt. Die Forscher fanden heraus, dass IDO1, wenn es zu viel Kynurenin erzeugt, den Glukosestoffwechsel in Astrozyten reduziert, der für die Versorgung der Neuronen erforderlich ist. Wenn IDO1 unterdrückt wurde, stieg die metabolische Unterstützung der Neuronen und stellte ihre Funktionsfähigkeit wieder her.
Die Forscher führten die Studie an verschiedenen Modellen der Alzheimer-Pathologie durch, insbesondere an der Amyloid- und Tau-Akkumulation, und stellten fest, dass die schützende Wirkung der IDO1-Blockade diese beiden unterschiedlichen Pathologien überspannt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass IDO1 auch bei Krankheiten mit anderen Pathologien von Bedeutung sein könnte, wie z. B. bei der Parkinson-Demenz und dem breiten Spektrum fortschreitender neurodegenerativer Störungen, die als Tauopathien bekannt sind, erklärte Paras Minhas, derzeitiger Assistenzarzt am Memorial Sloan Kettering Cancer Center, der an der Stanford School of Medicine einen kombinierten Abschluss in Medizin und Neurowissenschaften erworben hat und Erstautor der Studie ist
"Der Verlust der Fähigkeit, Glukose effektiv für den Stoffwechsel und die Energieproduktion zu nutzen, kann zu einer Verschlechterung des Stoffwechsels und insbesondere zu einem kognitiven Abbau führen", so Minhas. "Durch diese Zusammenarbeit konnten wir genau sichtbar machen, wie der Stoffwechsel des Gehirns durch Neurodegeneration beeinträchtigt wird."
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Originalveröffentlichung
Paras S. Minhas, Jeffrey R. Jones, Amira Latif-Hernandez, Yuki Sugiura, Aarooran S. Durairaj, Qian Wang, Siddhita D. Mhatre, Takeshi Uenaka, Joshua Crapser, Travis Conley, Hannah Ennerfelt, Yoo Jin Jung, Ling Liu, Praveena Prasad, Brenita C. Jenkins, Yeonglong Albert Ay, Matthew Matrongolo, Ryan Goodman, Traci Newmeyer, et al.; "Restoring hippocampal glucose metabolism rescues cognition across Alzheimer’s disease pathologies"; Science, Volume 385
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