Bestehendes Medikament kann Ionenkanal reparieren, der mit Epilepsie in Verbindung gebracht wird
Mutierte Varianten eines bestimmten Ionenkanals verursachen schwer zu behandelnde Epilepsien. Eine Studie zeigt nun, dass ein häufig verwendetes Narkosemittel, Propofol, die Funktion dieses Ionenkanals wiederherstellen kann. Die Entdeckung wurde von Forschern der Linköping University und der Weill Cornell Medicine gemacht. Die Ergebnisse eröffnen die Möglichkeit, langfristig Medikamente gegen die Krankheit zu entwickeln.
Peter Larsson, Professor für molekulare Neurophysiologie an der Universität Linköping und einer der Forscher, die die Studie durchgeführt haben.
Magnus Johansson/Linköping U
Wenn ein Patient für medizinische Eingriffe narkotisiert werden soll, wird häufig das Medikament Propofol verwendet. Bei manchen Menschen führt Propofol zu einer sinkenden Herzfrequenz und einem sehr niedrigen Puls. Das liegt daran, dass Propofol einen Ionenkanal namens HCN1 beeinflusst.
"Der HCN1-Ionenkanal wird auch als Schrittmacherkanal bezeichnet, weil er den Herzrhythmus bestimmt und bestimmte Nervenzellen im Gehirn reguliert, die sich rhythmisch verhalten", sagt Peter Larsson, Professor für molekulare Neurophysiologie an der Universität Linköping, einer der Forscher, die an der in Nature veröffentlichten Studie beteiligt waren.
Es gibt eine Reihe bekannter Mutationen im HCN1-Ionenkanal, die Epilepsie im frühen Kindesalter verursachen. Diese Mutationen führen dazu, dass der Ionenkanal zu offen ist und mehr Ionen freisetzt, als er sollte, was zu einer unkontrollierten Signalübertragung in den Nervenzellen führen kann. Epilepsie, die durch Mutationen im HCN1-Ionenkanal verursacht wird, ist mit den derzeit verfügbaren Medikamenten oft schwer zu behandeln.
Da Propofol die HCN1-Aktivität reduziert, wollten Forscher der Weill Cornell Medicine und der Linköping University im Detail verstehen, wie das Medikament mit dem Ionenkanal interagiert und ihn hemmt. Dabei machten sie eine unerwartete Entdeckung.
"Als wir Propofol bei mutierten Varianten des Ionenkanals einsetzten, entdeckten wir, dass Propofol die Funktion tatsächlich wiederherstellt, so dass die mutierten Kanäle plötzlich wie ein normaler Kanal funktionieren. Ich habe so etwas noch bei keinem anderen Ionenkanal gesehen, und es ist wirklich überraschend, dass es möglich war, die Funktion des Ionenkanals mit Propofol wiederherzustellen", sagt Peter Larsson.
Die Entdeckung brachte die Forscher auf eine Idee: Vielleicht könnten diese neuen Erkenntnisse zur Entwicklung neuer Medikamente beitragen. Indem man Propofol so modifiziert, dass es nicht mehr sedierend wirkt, sondern nur noch die Funktion mutierter Varianten des HCN1-Ionenkanals wiederherstellt, könnte man neue Antiepileptika entwickeln. Umgekehrt könnte dies auch zu verbesserten Varianten von Propofol führen, die frei von den derzeit mit diesem Medikament verbundenen Nebenwirkungen auf den Herzrhythmus sind und in der Anästhesie eingesetzt werden können.
Um modifizierte Varianten des Medikaments zu entwickeln, ist es notwendig, genau zu verstehen, wie Propofol an HCN1 bindet und wie die verschiedenen Wirkungen entstehen. In der aktuellen Studie ist den Forschern in dieser Hinsicht ein Durchbruch gelungen. Das Forscherteam von Weill Cornell Medicine nutzte die Kryo-Elektronenmikroskopie, eine Methode, die es ermöglicht, einzelne Atome in Molekülen zu sehen. Es ist ihnen gelungen, ein klares Bild davon zu bekommen, wie Propofol an den Ionenkanal bindet.
"Die Kryo-EM-Strukturen zeigten, dass Propofol an einem mechanistischen Hotspot in HCN1-Kanälen bindet, der für die Kopplung zwischen der Spannungssensor-Domäne und dem Kanaltor wichtig ist. Mutierte Kanäle in dieser Region reagieren nicht mehr auf Spannungsreize und werden mit Epilepsien in Verbindung gebracht. Die Bindung von Propofol wirkt wie ein Klebstoff, der diese Schnittstelle in den mutierten Kanälen repariert und die ordnungsgemäße Funktion wiederherstellt, was möglicherweise einen praktischen pharmakologischen Ansatz zur Behandlung dieser Krankheiten bietet", sagt Crina Nimigean, Professorin für Physiologie und Biophysik in der Anästhesiologie bei Weill Cornell Medicine.
Der Ionenkanal selbst besteht aus zwei Teilen: Ein Teil misst die Spannung an der Zellmembran und wird als Spannungssensor bezeichnet, der andere Teil bildet den Kanal, durch den die Ionen wandern. In dem Kanal befindet sich eine Art Tor, das steuert, ob der Kanal geöffnet oder geschlossen ist.
"Es scheint, dass Propofol den Ionenkanal HCN1 geschlossener macht, als er sein sollte. In unserer Studie haben wir gesehen, dass Propofol die geschlossene Form des Kanals stabiler macht. Diese Wirkung von Propofol könnte erklären, warum die Herzfrequenz bei einigen Patienten sinkt, weil die HCN1-Kanäle das Herz nicht mehr so stark stimulieren. Der gleiche Effekt führt dazu, dass Propofol die Funktion der mutierten HCN1-Kanäle wiederherstellt, die Epilepsie verursachten, weil diese Mutationen die Kanäle zu offen machten", sagt Peter Larsson.
Propofol scheint sich zwischen den Spannungssensor des Ionenkanals und die Öffnung des Kanals zu schieben und zu bewirken, dass die beiden Teile besser miteinander kommunizieren. Diesem Teil des Ionenkanals wurde in früheren Studien nicht viel Aufmerksamkeit geschenkt, und die Studie liefert wichtige Erkenntnisse über die Funktion des Ionenkanals.
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Originalveröffentlichung
Elizabeth D. Kim, Xiaoan Wu, Sangyun Lee, Gareth R. Tibbs, Kevin P. Cunningham, Eleonora Di Zanni, Marta E. Perez, Peter A. Goldstein, Alessio Accardi, H. Peter Larsson and Crina M. Nimigean, "Propofol rescues voltage-dependent gating of HCN1 channel epilepsy mutants.",Nature 2024.
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