Orale Peptide: Eine neue Ära in der Arzneimittelentwicklung
Forschung öffnet Tür zu einer neuen Klasse von oral verfügbaren Medikamenten und löst damit eine langjährige Herausforderung für die Pharmaindustrie
Seit Jahrzehnten ist eine große Anzahl von Proteinen, die für die Behandlung verschiedener Krankheiten von entscheidender Bedeutung sind, für die orale Arzneimitteltherapie unerreichbar geblieben. Herkömmliche kleine Moleküle haben oft Schwierigkeiten, an Proteine mit flachen Oberflächen zu binden, oder sie müssen spezifisch für bestimmte Proteinhomologe sein. Größere Biologika, die auf diese Proteine abzielen, müssen in der Regel injiziert werden, was den Komfort und die Zugänglichkeit für die Patienten einschränkt.
In einer neuen Studie, die in Nature Chemical Biology veröffentlicht wurde, haben Wissenschaftler aus dem Labor von Professor Christian Heinis an der EPFL einen wichtigen Meilenstein in der Arzneimittelentwicklung erreicht. Ihre Forschung öffnet die Tür zu einer neuen Klasse von oral verfügbaren Medikamenten und löst damit eine langjährige Herausforderung für die Pharmaindustrie.
"Es gibt viele Krankheiten, für die zwar die Targets identifiziert wurden, für die aber keine Medikamente entwickelt werden konnten, die diese Targets binden und erreichen", sagt Heinis. "Die meisten von ihnen sind Krebsarten, und viele Targets in diesen Krebsarten sind Protein-Protein-Interaktionen, die für das Tumorwachstum wichtig sind, aber nicht gehemmt werden können."
Die Studie konzentrierte sich auf zyklische Peptide, die vielseitige Moleküle sind, die für ihre hohe Affinität und Spezifität bei der Bindung an anspruchsvolle Krankheitsziele bekannt sind. Gleichzeitig hat sich die Entwicklung zyklischer Peptide als orale Arzneimittel als schwierig erwiesen, da sie schnell verdaut oder vom Magen-Darm-Trakt schlecht aufgenommen werden.
"Zyklische Peptide sind für die Arzneimittelentwicklung von großem Interesse, da diese Moleküle an schwierige Ziele binden können, für die es bisher schwierig war, mit etablierten Methoden Medikamente zu entwickeln", sagt Heinis. "Aber die zyklischen Peptide können normalerweise nicht oral - als Pille - verabreicht werden, was ihre Anwendung enorm einschränkt."
Zyklischer Durchbruch
Das Forschungsteam nahm das Enzym Thrombin ins Visier, das aufgrund seiner zentralen Rolle bei der Blutgerinnung ein kritisches Krankheitsziel darstellt; die Regulierung von Thrombin ist der Schlüssel zur Vorbeugung und Behandlung thrombotischer Erkrankungen wie Schlaganfälle und Herzinfarkte.
Um zyklische Peptide zu erzeugen, die gegen Thrombin gerichtet und ausreichend stabil sind, entwickelten die Wissenschaftler eine zweistufige kombinatorische Synthesestrategie, um eine umfangreiche Bibliothek zyklischer Peptide mit Thioetherbindungen zu synthetisieren, die ihre metabolische Stabilität bei oraler Einnahme erhöhen.
"Es ist uns nun gelungen, zyklische Peptide zu erzeugen, die an ein Krankheitsziel unserer Wahl binden und auch oral verabreicht werden können", sagt Heinis. "Dazu haben wir eine neue Methode entwickelt, bei der Tausende von kleinen zyklischen Peptiden mit zufälligen Sequenzen im Nanomaßstab chemisch synthetisiert und in einem Hochdurchsatzverfahren untersucht werden."
Zwei Schritte, ein Topf
Die neue Methode besteht aus zwei Schritten und findet im selben reaktiven Behälter statt, was die Chemiker als "ein Topf" bezeichnen.
Im ersten Schritt werden lineare Peptide synthetisiert, die dann in einem chemischen Prozess eine ringförmige Struktur bilden - in der Fachsprache "zyklisiert" werden. Dazu werden "bis-elektrophile Linker" - chemische Verbindungen, die zwei Molekülgruppen miteinander verbinden - verwendet, um stabile Thioether-Bindungen zu bilden.
In der zweiten Phase werden die zyklisierten Peptide einer Acylierung unterzogen, einem Prozess, bei dem Carbonsäuren an sie angehängt werden, wodurch sich ihre Molekularstruktur weiter verändert.
Die Technik macht Zwischenreinigungsschritte überflüssig und ermöglicht ein Hochdurchsatz-Screening direkt in den Syntheseplatten, wobei die Synthese und das Screening Tausender von Peptiden kombiniert werden, um Kandidaten mit hoher Affinität für bestimmte Krankheitsziele - in diesem Fall Thrombin - zu identifizieren.
Mit dieser Methode konnte der Doktorand Manuel Merz, der das Projekt leitete, eine umfassende Bibliothek von 8 448 zyklischen Peptiden mit einer durchschnittlichen Molekülmasse von etwa 650 Dalton (Da) erstellen, die nur geringfügig über der für oral verfügbare kleine Moleküle empfohlenen Höchstgrenze von 500 Da liegt.
Die zyklischen Peptide zeigten auch eine hohe Affinität für Thrombin.
Bei Tests an Ratten zeigten die Peptide eine orale Bioverfügbarkeit von bis zu 18 %, was bedeutet, dass bei oraler Einnahme des zyklischen Peptids 18 % davon erfolgreich in den Blutkreislauf gelangen und eine therapeutische Wirkung entfalten. In Anbetracht der Tatsache, dass oral verabreichte zyklische Peptide im Allgemeinen eine Bioverfügbarkeit von weniger als 2 % aufweisen, ist die Erhöhung dieser Zahl auf 18 % ein wesentlicher Fortschritt für Arzneimittel der Kategorie Biologika - zu denen auch Peptide gehören.
Ziele setzen
Durch die orale Verfügbarkeit zyklischer Peptide hat das Team Möglichkeiten zur Behandlung einer Reihe von Krankheiten eröffnet, die mit herkömmlichen oralen Medikamenten nur schwer zu behandeln sind. Die Vielseitigkeit der Methode bedeutet, dass sie an eine breite Palette von Proteinen angepasst werden kann, was zu einem Durchbruch in Bereichen führen könnte, in denen der medizinische Bedarf noch nicht gedeckt ist.
"Um die Methode auf anspruchsvollere Krankheitsziele, wie Protein-Protein-Interaktionen, anzuwenden, müssen wahrscheinlich größere Bibliotheken synthetisiert und untersucht werden", sagt Manuel Merz. "Durch die Automatisierung weiterer Schritte der Methode scheinen Bibliotheken mit mehr als einer Million Molekülen in Reichweite zu sein."
Im nächsten Schritt dieses Projekts werden die Forscher mehrere intrazelluläre Protein-Protein-Interaktionsziele ins Visier nehmen, für die es bisher schwierig war, Hemmstoffe auf der Basis klassischer kleiner Moleküle zu entwickeln. Sie sind zuversichtlich, dass zumindest für einige von ihnen oral anwendbare zyklische Peptide entwickelt werden können.
Hinweis: Dieser Artikel wurde mit einem Computersystem ohne menschlichen Eingriff übersetzt. LUMITOS bietet diese automatischen Übersetzungen an, um eine größere Bandbreite an aktuellen Nachrichten zu präsentieren. Da dieser Artikel mit automatischer Übersetzung übersetzt wurde, ist es möglich, dass er Fehler im Vokabular, in der Syntax oder in der Grammatik enthält. Den ursprünglichen Artikel in Englisch finden Sie hier.
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