Nanotechnologie könnte Gentherapie gegen Blindheit verbessern
Neue Forschungsarbeit nutzt Lipid-Nanopartikel, um lichtempfindliche Zellen im Auge gezielt zu behandeln
Mit Hilfe der Nanotechnologie, die mRNA-basierte COVID-19-Impfstoffe ermöglichte, könnte ein neuer Ansatz für die Gentherapie die Art und Weise verbessern, wie Ärzte vererbte Formen von Blindheit behandeln.
Forscher der Oregon Health & Science University und der Oregon State University entwickeln einen neuen Ansatz für eine Gentherapie zur Behandlung von Erbgutveränderungen, die zu Blindheit führen. Bei ihrer neuen Methode werden Genveränderungsmoleküle in eine Hülle aus Lipid-Nanopartikeln eingeschlossen. Diese wissenschaftliche Illustration zeigt die Hüllen der Lipid-Nanopartikel, die nach der Injektion ins Auge als unscharfe beigefarbene Kugeln erscheinen.
OHSU/Tetiana Korzun
Ein gemeinsames Forscherteam der Oregon Health & Science University und der Oregon State University hat einen Ansatz entwickelt, bei dem Lipid-Nanopartikel - winzige, im Labor hergestellte Fettkugeln - eingesetzt werden, um Stränge von Boten-Ribonukleinsäure (mRNA) ins Auge zu bringen. Zur Behandlung von Blindheit wird die mRNA so konzipiert, dass sie Proteine erzeugt, die sehbehindernde Genmutationen korrigieren.
In einer in Science Advances veröffentlichten Studie demonstriert das Team, wie sein Lipid-Nanopartikelsystem auf lichtempfindliche Zellen im Auge, die so genannten Photorezeptoren, sowohl bei Mäusen als auch bei nichtmenschlichen Primaten wirkt. Die Nanopartikel des Systems sind mit einem Peptid beschichtet, das von den Forschern als attraktiv für Photorezeptoren identifiziert wurde.
"Unser Peptid ist wie eine Postleitzahl, und die Lipid-Nanopartikel ähneln einem Umschlag, mit dem die Gentherapie mit der Post verschickt wird", erklärte der korrespondierende Autor der Studie, Dr. Gaurav Sahay, ein außerordentlicher Professor am OSU College of Pharmacy, der auch eine gemeinsame Forschungsstelle am OHSU Casey Eye Institute hat. "Das Peptid stellt sicher, dass die mRNA genau zu den Photorezeptoren transportiert wird - Zellen, die wir bisher nicht mit Lipid-Nanopartikeln ansteuern konnten.
"Mehr als 250 genetische Mutationen wurden mit erblichen Netzhauterkrankungen in Verbindung gebracht, aber nur für eine davon gibt es eine zugelassene Gentherapie", fügte Studienkoautorin Renee Ryals, Ph.D., Assistenzprofessorin für Augenheilkunde an der OHSU School of Medicine und Wissenschaftlerin am OHSU Casey Eye Institute hinzu. "Die Verbesserung der für die Gentherapie verwendeten Technologien kann mehr Behandlungsmöglichkeiten zur Verhinderung von Blindheit bieten. Die Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass Lipid-Nanopartikel uns genau dabei helfen könnten."
Im Jahr 2017 hat die Food and Drug Administration die erste Gentherapie zur Behandlung einer vererbten Form von Blindheit zugelassen. Viele Patienten haben nach der Behandlung mit der Therapie, die unter dem Markennamen Luxturna vertrieben wird, eine Verbesserung ihrer Sehkraft erfahren und sind vor Erblindung bewahrt worden. Sie verwendet eine modifizierte Version des Adeno-assoziierten Virus (AAV), um genverändernde Moleküle zu verabreichen.
Die heutigen Gentherapien stützen sich weitgehend auf AAV, das jedoch einige Einschränkungen aufweist. Das Virus ist relativ klein und kann keine Genveränderungsmaschinerie für einige komplexe Mutationen enthalten. Außerdem können AAV-basierte Gentherapien nur DNA verabreichen, was dazu führt, dass ständig neue Gen-Editing-Moleküle entstehen, die zu unbeabsichtigten genetischen Veränderungen führen können.
Lipid-Nanopartikel sind eine vielversprechende Alternative, da sie nicht wie AAV an Größenbeschränkungen gebunden sind. Außerdem können Lipid-Nanopartikel mRNA transportieren, die die Gen-Editing-Maschinerie nur für eine kurze Zeit aktiv hält, so dass unbeabsichtigte Änderungen verhindert werden könnten. Das Potenzial von Lipid-Nanopartikeln wurde durch den Erfolg der mRNA-basierten COVID-19-Impfstoffe unter Beweis gestellt, bei denen ebenfalls Lipid-Nanopartikel zur Verabreichung von mRNA verwendet werden. Sie waren auch die ersten Impfstoffe, die in den Vereinigten Staaten für COVID-19 zugelassen wurden, da sie schnell und in großen Mengen hergestellt werden können.
In dieser Studie wiesen Sahay, Ryals und Kollegen nach, dass eine mit Peptiden umhüllte Lipid-Nanopartikelhülle auf Photorezeptorzellen in der Netzhaut gerichtet werden kann, dem Gewebe im hinteren Teil des Auges, das das Sehen ermöglicht. In einem ersten Konzeptnachweis wurde mRNA mit Anweisungen zur Herstellung von grün fluoreszierendem Protein in Nanopartikeln untergebracht.
Nach der Injektion dieses auf Nanopartikeln basierenden Gentherapiemodells in die Augen von Mäusen und nichtmenschlichen Primaten untersuchte das Forscherteam die behandelten Augen mit verschiedenen bildgebenden Verfahren. Das Netzhautgewebe der Tiere leuchtete grün, was zeigt, dass die Hülle der Lipid-Nanopartikel die Photorezeptoren erreichte und dass die von ihr gelieferte mRNA erfolgreich in die Netzhaut eindrang und grün fluoreszierendes Protein erzeugte. Dies ist das erste Mal, dass Lipid-Nanopartikel bei einem nicht-menschlichen Primaten die Photorezeptoren erreicht haben.
Die Wissenschaftler arbeiten derzeit an Folgeuntersuchungen, um zu quantifizieren, wie viel des grün fluoreszierenden Proteins in Tiernetzhautmodellen exprimiert wird. Außerdem arbeiten sie an der Entwicklung einer Therapie mit mRNA, die den Code für Gen-Editing-Moleküle enthält.
Sahay und Ryals werden die Entwicklung ihres Gentherapie-Trägersystems aus Nanopartikeln mit Unterstützung eines neuen, 3,1 Millionen Dollar schweren Zuschusses des National Eye Institute der National Institutes of Health fortsetzen.
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