OCTOPUS, ein optimiertes Gerät zur Züchtung von Miniorganen in einer Schale

Was wäre, wenn Therapien auf jeden Patienten zugeschnitten werden könnten? Was wäre, wenn wir die Reaktion eines individuellen Körpers auf ein Medikament vorhersagen könnten, bevor wir eine Behandlung nach dem Prinzip "Versuch und Irrtum" durchführen? Ist es möglich zu verstehen, wie die Krankheit eines Menschen beginnt und sich entwickelt, so dass wir genau wissen, wie wir sie heilen können?

Dan Huh, außerordentlicher Professor in der Abteilung für Bioengineering an der School of Engineering and Applied Science der University of Pennsylvania, sucht nach Antworten auf diese Fragen, indem er biologische Systeme außerhalb des Körpers nachbildet. Diese externen Kopien interner Systeme versprechen, die Wirksamkeit von Medikamenten zu erhöhen und gleichzeitig neue Erkenntnisse über die Gesundheit der Patienten zu gewinnen.

Als Erfinder der Organ-on-a-Chip-Technologie, d. h. von Miniaturkopien von Körpersystemen, die in Kunststoffvorrichtungen gespeichert sind, die nicht größer als ein Daumenabdruck sind, hat Huh seine Aufmerksamkeit auf die Entwicklung von Miniorganen in einer Schale unter Verwendung von patienteneigenen Zellen ausgeweitet.

In einer kürzlich in Nature Methods veröffentlichten Studie, die von Huh geleitet wurde, wird OCTOPUS vorgestellt, ein Gerät, mit dem Organe in einer Schale bis zu einem unübertroffenen Reifegrad gezüchtet werden können. Zu den Studienleitern gehören Estelle Park, Doktorandin in Bioengineering, Tatiana Karakasheva, stellvertretende Direktorin des Gastrointestinal Epithelium Modeling Program am Children's Hospital of Philadelphia (CHOP), und Kathryn Hamilton, Assistenzprofessorin für Pädiatrie an der Penn's Perelman School of Medicine und Co-Direktorin des Gastrointestinal Epithelial Modeling Program am CHOP.

In der Studie verwendete das Team OCTOPUS (Organoid Culture-based Three-dimensional Organogenesis Platformwith Unrestricted Supply of soluble signals), um mehr über die besonderen Herausforderungen zu erfahren, mit denen Kinder mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) konfrontiert sind.

"Das Ziel dieser Forschung", so Park, "ist es, Geräte zu entwickeln, die den Zellen eine Umgebung bieten, die dem menschlichen Körper so nahe wie möglich kommt. Wir wollen, dass ihre Entwicklung in der Schale der Entwicklung ihrer Quelle entspricht, so dass wir eine echte Kopie haben, von der wir lernen können. In einer Welt, in der mehr als 90 Prozent der präklinischen Tierversuche scheitern, bevor sie am Menschen getestet werden, und in der die ethischen Fragen in beiden Fällen komplex sind, wird OCTOPUS eine unschätzbare Ergänzung der derzeitigen Laborpraxis sein.

Die 2009 erstmals entwickelten Organe in der Schale, die so genannten Organoide, ermöglichen erhebliche Verbesserungen in der medizinischen Forschung und der Patientenversorgung.

Um sie herzustellen, sammeln Wissenschaftler organspezifische Stammzellen und bringen sie in einen Tropfen dreidimensionalen Gels ein. Gefüttert mit einer sorgfältig entwickelten chemischen Diät, organisieren sich die Stammzellen spontan zu einem unreifen Organ.

Im Vergleich zu den einfachen zweidimensionalen Zellkulturen, die das Rückgrat der Labortests bilden, enthalten Organoide eine Fülle von Informationen. Organe setzen sich aus einer Vielzahl von Zelltypen zusammen, und diese Zellen sind mehr als die Summe ihrer biologischen Materialien. Sie entwickeln sich und funktionieren in Kommunikation miteinander.

Organoide ermöglichen im Gegensatz zu herkömmlichen Zellkulturen die Entwicklung dieser Beziehungen. Sie sind ein leistungsfähiges Instrument, um zu untersuchen, wie sich Organe entwickeln und ihre spezialisierten Funktionen ausüben.

Organoide liefern eine Fülle von schwer zugänglichen Daten über den menschlichen Körper und reproduzieren sowohl gesunde als auch abnorme Aspekte der Organe einzelner Patienten. Je reifer das Organoid ist, desto mehr kommt es der tatsächlichen Komplexität des Organs nahe.

Mit OCTOPUS hat Huhs Team die Grenzen der Organoidforschung erheblich erweitert und eine Plattform geschaffen, die den herkömmlichen Geltropfen überlegen ist.

OCTOPUS spaltet das weiche Hydrogel-Kulturmaterial in eine tentakelartige Geometrie. Die dünnen, radialen Kulturkammern sitzen auf einer kreisförmigen Scheibe von der Größe eines US-Viertels und ermöglichen es den Organoiden, einen noch nie dagewesenen Reifegrad zu erreichen.

"Die begrenzte Gewebereife ist ein großes Problem in der Organoid- und Stammzellforschung", sagt Huh.

"Die Bemühungen, dieses Problem zu lösen, konzentrierten sich in erster Linie auf die Biochemie, indem bessere Medienformulierungen entwickelt wurden, die den Stammzellen helfen, sich in reifere Gewebe zu differenzieren. Als Ingenieure gingen wir das Problem aus einer anderen Perspektive an, indem wir den physikalischen Aspekten des Wachstums von Organoiden mehr Aufmerksamkeit schenkten. Durch die Neugestaltung der dreidimensionalen Geometrie des Hydrogelgerüsts konnten wir die biochemische Umgebung herkömmlicher Kulturmodelle verändern. OCTOPUS verbessert den Transport von Nährstoffen, Sauerstoff und Wachstumsfaktoren, ohne die Biochemie der Medien zu verändern.

In dem Papier wird auch eine verbesserte Version der Plattform, OCTOPUS-EVO genannt, vorgestellt, die den Reifegrad auf die nächste Stufe hebt. Durch die Umwandlung des Einsatzes in ein kompartimentiertes Gerät mit präziser Kontrolle seiner flüssigen Umgebung hat das Team von Huh eine Vielzahl von Organzelltypen verwendet, um Organoide zu schaffen, die so weit entwickelt sind, dass sie funktionelle Blutgefäße entwickeln.

"Das Schöne an unserer Technologie", sagt Huh, "ist ihr Minimalismus. Bei der Entwicklung des Geräts haben wir vor allem an die Benutzerfreundlichkeit gedacht. OCTOPUS ist ein einfacher Einsatz, der mühelos in bestehende Labortechniken integriert werden kann. Die Technologie ist leicht zu übernehmen und kann sofort eingesetzt werden."

Hamilton, dessen Labor OCTOPUS derzeit für die Züchtung von Organoiden zur Untersuchung von Darmerkrankungen bei Kindern einsetzt, bezeichnet die Geräte als transformativ.

"Je besser medizinische Forscher die Funktionsweise des Organs im Körper nachbilden können, desto besser können sie die Reaktion eines Patienten vorhersagen", sagt Hamilton. "Diese Technologie ist genau das, was wir brauchen, um Medikamente zu prüfen, Therapien zu testen, gesunde Verhaltensweisen zu beschreiben und Funktionsstörungen zu lokalisieren. Wir lernen jeden Tag etwas Neues dazu."