Bisher unbekannte Zellstruktur hält Zellen in Topform
Forscher entdecken und charakterisieren eine neuartige membranlose Organelle, die bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit eine Rolle spielen könnte
Forscher im Labor des Neurowissenschaftlers Kenneth S. Kosik von der UC Santa Barbara haben eine neuartige Organelle entdeckt - eine bisher unbekannte Zellstruktur, deren Aufgabe es ist, fehlerhafte Proteine in Stresssituationen zu beseitigen und die Zellen in Topform zu halten. Die Optimierung dieser membranlosen Organelle, die sie als BAG2-Kondensat bezeichnen, könnte zu Behandlungen für Krankheiten führen, die auf falsch gefaltete Proteine zurückzuführen sind, darunter die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit und andere neurodegenerative Krankheiten. Die Ergebnisse werden in einer Arbeit unter der Leitung des Projektwissenschaftlers Daniel C. Carrettiero in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht.
Membranlose Organelle
UC Santa Barbara
"Die Menschen wissen schon seit geraumer Zeit, dass sich einige Objekte in Zellen befinden, die keine Membranen haben", sagte Kosik. "Und bis vor kurzem war nie klar, wie sie zusammengehalten werden, was sie sind und was sie tun.
Dank fortschrittlicher bildgebender Verfahren haben Wissenschaftler Strukturen aufgedeckt, die früher unsichtbar waren, und die Zellen als wirklich komplexe und ausgeklügelte Systeme entlarvt, die sie sind.
Von besonderem Interesse sind biomolekulare Kondensate, die keine erkennbare Zellmembran besitzen, sondern vom umgebenden Zytoplasma durch einen Dichteunterschied getrennt sind, den man grob mit einem Tropfen Öl im Wasser vergleichen kann. Diese Flüssig-Flüssig-Phasentrennung schafft eine spezialisierte, relativ konzentrierte Umgebung für bestimmte Funktionen und Reaktionen. Ein Stresskörnchen beispielsweise ist eine membranlose Organelle, die entsteht, wenn die Zelle unter Stress steht - vielleicht gibt es zu viel Glukose, vielleicht ist es zu heiß oder zu kalt, vielleicht ist die Zelle dehydriert - und ihre Aufgabe ist es, die im Zytoplasma herumschwimmende RNA aufzusammeln, diese genetischen Anweisungen zu speichern und ihre Übersetzung in Proteine zu unterbrechen.
"Wenn Ihre Zelle unter Stress steht, möchten Sie die Produktion von Proteinen herunterfahren, damit Sie wirklich Energie sparen und den Stress überwinden können", erklärt Kosik.
Aber das ist nur ein Teil des Bildes, so die Forscher.
"Was passiert mit den Proteinen, die sich bereits in der Zelle befinden, wenn es Stress gibt? Kosik sagte. "Wenn sie unter diesen Stressbedingungen stehen, könnten einige dieser Proteine beschädigt werden und sich falsch falten. Fehlfaltungen des Tau-Proteins zum Beispiel können pathologisch werden und zu den neurofibrillären Tangles führen, die für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch sind.
Hier kommt das von den Forschern neu entdeckte BAG2-Kondensat ins Spiel. Das nach dem darin enthaltenen BAG2-Protein benannte Organell ist in der Lage, diese fehlerhaften Proteine im Zytoplasma aufzusammeln und sie in ein Proteasom - die zelleigene Version eines Mülleimers - zu stopfen, das sich im Organell befindet.
"Einige Proteine bilden eine kleine Trommel, und während das Protein durch diesen kleinen Zylinder gefädelt wird, wird es abgebaut", so Kosik. Dadurch wird das Protein inaktiviert und abgebaut. Er fügte hinzu, dass in einer Zelle zu jedem Zeitpunkt viele Proteasomen vorhanden sind, aber das Besondere an diesem speziellen Proteasom (mit der Bezeichnung 20S) ist, dass es Proteine aufnehmen kann, die bereits etwas falsch gefaltet sind und nicht in die anderen zellulären Mülleimer passen würden.
"Die begrenzende Kappe, die bei vielen Proteasomen vorhanden ist, ist bei den BAG2-Kondensaten nicht vorhanden", erklärt Kosik. Außerdem beruht diese Methode des Proteinabbaus nicht auf dem Ubiquitinierungsprozess, bei dem Proteine, die zerstört werden sollen, mit einem winzigen Ubiquitin-Protein-Tag markiert werden, bevor sie vom Proteasom erfasst werden.
Die Rolle des BAG2-Proteins in diesem Zusammenhang ist noch nicht vollständig geklärt, aber Kosik vermutet, dass es eine Rolle bei der Organisation des unordentlichen Proteins spielt, bevor es in das 20S-Proteasom gelangt.
"BAG2 wird als Co-Chaperon angesehen, da es mit molekularen Chaperonen zusammenarbeitet, um die Faltung von Proteinen zu unterstützen", sagte er. In einer früheren Studie wies das Kosik-Labor die Fähigkeit von BAG2 nach, verhedderte Tau-Proteine in Zellkulturen aufzuspüren und aufzulösen.
"Diese BAG2-Kondensate scheinen, zumindest im Fall von Tau, tatsächlich zum beschädigten Tau zu wandern und es zu verschlingen", so Kosik.
Diese vielversprechenden Ergebnisse könnten einen Weg aufzeigen, die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit zu unterbrechen, die durch eine Anhäufung von fehlgefaltetem Tau gekennzeichnet ist.
"Das BAG2-Kondensat ist wirklich ein idealer Ort für beschädigtes Tau", so Kosik. "Es wäre wirklich schön, wenn wir herausfinden könnten, wie wir Tau im Frühstadium seiner Schädigung in dieses Kondensat bringen können, damit die Zelle es loswerden kann, bevor es schlimmer wird."
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